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1、 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents 使用教材：药理学概 述肿瘤的发病情况目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体一、抗肿瘤药作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。1、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群肿瘤细胞的组成： 包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。GF (growth fracti
2、on) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群中的比率。 （二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成2.直接影响DNA的结构与功能3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能5.调节体内激素平衡（1）影响核酸合成(抗代谢药);二、抗肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸合成药 二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药：羟基脲 DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷（2）直接破坏DNA结构和功能;破坏DNA 的药DNA交联剂: 氮芥, 环磷酰胺, 塞替哌破坏DNA 的铂类配合物：顺铂破坏DNA 的抗生素: 丝裂霉素,
3、 博来霉素 拓朴异构酶抑制药:喜树碱, 鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷（3）干扰转录过程阻止RNA合成;如多柔比星、放线菌素D 等。（4）影响蛋白质合成与功能；如长春碱类 、紫杉醇类 、三尖杉生物碱类 、 L-门冬酰胺酶等。 （5）影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬。 （6）其它。 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法三、抗肿瘤药的适应征耐药性毒性反应大
4、四、化疗的存在的问题天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。五、耐药性及耐药机制耐药机制：1、改变跨膜转运机制2、产生特殊的膜蛋白3、改变代谢途径4、产生耐药基因（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发 六、抗肿瘤药的不良反应（二）近期毒性之二
5、特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂免疫抑制、肝毒性 （三）远期毒性不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤七、抗恶性肿瘤药的用药原则一般原则如下：1根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。3从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新
6、碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。一、干扰核酸生物合成的药物常用抗肿瘤药共性： v主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，v瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 v选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。二、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物药物作用 时期作用机制临床应用放线菌素 DACT非特 异性 (G1期)嵌入DNA（G-C） 碱基对之间， 阻碍
7、RNA多聚酶 的功能， 抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎； 霍杰金病； 恶性淋巴瘤；多柔比星 ADM非特 异性 (S期)嵌入DNA碱基对 之间，阻碍RNA 转录，抑制RNA 的合成急慢粒；恶性淋巴瘤 ；乳腺癌；卵巢癌； 小细胞肺癌；胃癌三、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用 时期作用机制临床应用长春碱类 （VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白 的合成，影响微管装 配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病 恶性淋巴瘤、绒癌 VCR：儿童急淋。紫杉醇 paclitaxelM期与微管蛋白结合， 影响纺锤丝的形成卵巢癌； 乳腺癌有特效。三尖杉 酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病 急单核细胞白血病门冬酰 胺酶G2期水解血清中的门冬酰 胺，缺乏门冬酰胺供 应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病药物作用 时期作用机制临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑- 垂体-皮质释放雄激素 2.直接对抗雄激素前列腺癌； 绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促 卵泡激素减少雌激素 分泌，对抗雌激素晚期乳癌或 乳癌骨转移 他莫昔芬 雌激素竞争 性拮抗剂 乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮 质激素 抑制淋巴组织， 使淋巴细胞溶解 急慢淋；霍杰金病 恶性淋巴瘤； 非霍杰金淋巴瘤 四、调节体内激素平衡的药物
