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1、第十四章 生物利用度与 生物等效性评价 药学院 药剂学教研室第一节 生物利用度一、生物利用度的概念n制剂中药物被吸收进入体循环的速度与 程度。n是衡量制剂疗效差异的重要指标，是新 药开发与研究的基本内容。n生物利用度包括“生物利用程度”与“生物 利用速度”。生物利用速度是指药物进入血液循环的快慢 。可用ka或MAT表示，实际研究中常用tmax比较 制剂间吸收快慢。生物利用程度，即药物进入血液循环的多少 ，可通过AUC表示。因为它与药物吸收总量成 正比。Cmax反映什么？生物利用度有绝对生物利用度(absolute bioavailability, Fabs)和相对生物利用 度(relative
2、 bioavailability, Frel)之 分。相对生物利用度绝对生物利用度表17-2 某药三种制剂给药后的AUC数据 药 物 剂量(mg) AUC 0(g h/ml) SD片 剂 200 89.3 18.7糖浆剂 200 92.8 19.2注射剂 50 37.8 6.7片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为片剂的绝对生物利用度为第二节 生物等效性一、概念1、药剂等效性n指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非 活性成分不一定相同，在含量、纯度、含 量均匀度、崩解时间和溶出速率等符合同 一规定标准的制剂。2、生物等效性 (bioequivalence)n指药物临床疗效、不良反应与毒性的 一致性。
3、n药物制剂生物等效性已成为国内外药 物仿制或移植品种的重要评价内容， 也成为药物制剂开发研究中最有价值 的评价指标。二、生物等效性评价方法1、临床随机对照试验( 100对病例)在临床试验中，给予患者两种药物制剂 后，通过观察药物的疗效、不良反应与 毒性之间的差异来进行评价。缺点：影响因素多；试验方法不易排除 个体差异对结果的影响；实验周期长； 成本高。2、生物利用度试验( 18例受试者)是生物等效性评价的间接指标。前提：药物临床疗效与毒副反应与药物 被吸收进入体循环的速度和程度有相关 关系。应该用Cmax、tmax和AUC来全面评价。是制剂间生物等效性评价的最主要的药 动学参数。第三节 生物利
4、用度试验一、生物利用度的研究方法血药浓度法研究方法 尿药浓度法药理效应法n方法选择取决于研究目的、测定药物的 分析方法和药物的药动学特性。1、血药浓度法 (最常用)n受试者分别给予试验制剂和参比制剂 后，测定血药浓度，估算生物利用度 。n制剂的生物利用度F：清除率不变，给药剂量相同清除率不变给药剂量不同若试验与参比制剂的消除速度常数不同如果药物吸收后很快转化成代谢物，无 法测定原形药物的血药浓度时间曲线 ，则通过测定血液中活性代谢物来进行 生物利用度研究。2、尿药浓度法 (使用少)当体内药物或其代谢物的全部或大部分 (70%)经尿排泄，且排泄量与药物吸收量 比值恒定时，则药物吸收程度可以用尿中
5、 排泄量进行计算，从而进行药物制剂生物 等效性评价。钙制剂的生物利用度研究用尿药法测定生物利用度，要求尿样要 收集完全，一般应集尿7个半衰期。3、药理效应法如药物的效应与药物体内存留量有定量相关关 系，且较易进行定量测定时，可以通过药理效 应测定结果进行生物等效性评价。剂量效应曲线剂量t曲线 动力学参数时间效应曲线效应的测定时间通常应大于药物t 1/2的3倍二、影响生物利用度试验的因素在生物利用度试验中主要采取严格挑选受 试者，严格的试验设计来减少或消除生物 学因素与给药方法对生物利用度的影响。三、生物利用度研究的基本要求1. 研究单位的基本条件：有良好的医疗监护 条件、良好的分析测试条件和良
6、好的数据分 析处理条件。2. 供试品的基本要求：供试品的临床前研究 已完成并通过严格的临床前评审，获得了国 家药品监督管理局的临床试验批文。3. 参比制剂的选择：在我国已获得上市许可 、有合法来源的药物制剂，一般均可作为参 比制剂。4. 检测方法的选择和评价：应选灵敏度高、 专属性强、准确度高的分析方法。检测方法的评价指标：(1)标准曲线的线性程度与线性范围至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r 0.99(2)专属性应提供空白生物样品、空白生物样品 外加被测组分对照品及用药后生物样 品的色谱图以证明。(3)灵敏度用最低定量限表示，通常指标准曲线 的最低浓度。要求所建方法能测至3倍
7、t 1/2或Cmax的1/10以下的血药浓度。(4)精密度低、中、高浓度，每一浓度5份样日内、日间相对标准偏差(RSD%)70%)(7)样品稳定性：室温、冰冻、冻融、进样室5. 对受试对象的要求：健康、1840岁、男性、体重指数在2024范围内6. 试验设计n采用随机交叉试验设计方法。随机是要求受 试者的来源和分组具有随机性以及各组服药 顺序的随机性。交叉试验则是在同一个体身 上作对比的试验设计方法。1试、1参：采用两制剂双周期交叉试验2试、1参：采用三制剂三周期二重33拉丁方试验设计表1 两制剂双周期交叉试验设计的安排表表2 三制剂三周期二重33拉丁方试验设 计7. 洗净期(washout
8、period)指两次试验周期之间的间隔时间，或交叉试 验时，各次用药间隔的时间。洗净期应保证受试药物体内消除99%以上,洗 净期一般不小于7t 1/2。8. 给药剂量与方法一般为该药物的临床常用剂量，最大不得超 过其最大安全剂量。通常供试品与参比制剂 的给药剂量应一致。q试验中常见的问题是因检验灵敏度不够而超 剂量给药，此时既可给受试者带来不应用的 药物不良反应甚至毒性反应的伤害，也可因 药物非线性动力学特征造成测定结果不合理 。q普通制剂常采用单剂量给药，如给药后药物 或其代谢物浓度过低，不能采用相应的分析 方法精密测定，则可考虑用多剂量给药，用 稳态血药浓度估算生物利用度。9. 采样点的确
9、定要求得到一条完整的药时曲线，它应包括吸收 相、吸收后相和消除相。服药前应取空白血样 ，而后一般在药时曲线峰前部分至少取4个点 ，峰后部分取6个或6个以上点，总采样点不少 于11点。采样时间持续到受试药物3倍t1/2 后，或血药 浓度为Cmax的1/10以下。10. 试验中的医学监护11. 结果处理方法通常生物利用度试验的研究报告中需提供如 下资料：各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值 和标准差，并绘制药时曲线。提供生物利用度评价所需参数：Cmax、tmax、 AUC0 t、AUC0。提供生物利用度F。提供其它药动学参数，如MRT、t1/2等 。尽量提供用血药浓度时间数据拟合得 到的血药浓度
10、随时间变化的规律(药动 学公式)及其相关药动学参数。第四节 生物等效性统计分析方法一、等效性检验标准当AUC经对数转换后，供试制剂与参比制 剂的AUC对数比值的90%可信限：0.8 1.25置信区间内。供试制剂与参比制剂的Cmax对数比值的90% 可信限：0.701.43置信区间内。常用的生物等效性统计分析方法：方差分析双单侧t 检验法90%置信区间法二、方差分析方差分析是常用的组间差异检验的显著 性检验方法，用于评价受试制剂与参比 制剂组的组内和组间差异，即个体间、 试验周期间、制剂间的差异。在生物等效性评价中方差分析的基础是 ： 受试者的选择与分组是随机的； 试验组与参比组的误差来源和影响
11、因素 应当相等或至少相当； 误差的作用具有可加和性且无交互影响 ； 实验数据应是正态分布。AUC、Cmax常为非正态分布，经对数转换 后可改善偏态分布而趋于对称，从而适 用于方差分析。一定差异的显著性水平定为0.05。三、双单侧t 检验 (two-one side t- test)双单侧t 检验为可信限检验，判断试验制 剂与参比制剂间主要药动学参数AUC0 t 或AUC0、 Cmax平均值的差异是否在允许 范围内。无效假设H0：备选假设H1：XT 、XR 分别为试验制剂与参比制剂 AUC或Cmax的对数均值，r1、r2分别为生 物等效的低高侧界限，如AUC：r1=0.8， r2=1.25。检验
12、统计量为：S为样本误差均方的平方根，由方差分析结果 得到；n为样本数。当t1 t 1-(v) ，t2t 1-(v) 同时成立，则拒 绝H0，接受H1，即认为两制剂生物等效。t 0.1(v)由t值表查得，计算值经反对数即 为供试制剂与参比制剂动力学参数比值 90%可能存在的范围。四、90%置信区间分析目前对tmax检验常被忽略，tmax是根据实 测值得到，是一种离散的计数资料，符 合单参数泊松分布，不具加和性，也就 不具方差分析的基础，宜采用非参数检 验法的秩和检验。五、生物利用度研究实例第五节 生物利用度研究的 新课题和进展一、生物利用度研究的新对象1、大分子药物多肽、蛋白类药物2、手性药物3、中药4、内源性物质5、新型给药系统二、关于个体生物等效性强调受试者制剂间的交互作用，并认 为个体内变异是十分重要的。三、关于吸收速度的评价建议使用反映药物吸收速度的指标Cmax/AUC值的变化反映了ka/k的改变，与 吸收速率相关。四、生物利用度的群体药动学求算
