临床科研实验设计方法

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1、 临床科研试验设计方法临床科研试验设计方法 2009级研究生讲座主主 要要 内内 容容一、临床科研选题与立题的原则与方法 二、医学文献的检索、评价、与应用 三、临床科研的设计原则 四、临床常用的设计方案与应用 * 五、研究对象选择的原则与方法 * 六、研究对象样本含量的估算方法 * 七、临床研究的基线资料 * 八、临床研究的常见误差及其控制方法 * 九、临床研究中正确抉择统计学方法 *一、临床科研选题与立题的原则一、临床科研选题与立题的原则l充分地掌握研究课题的最新、最佳信息l研究的问题要明确具体l研究的设计方案与方法要科学可行l干预措施应有科学性和创新性l要考虑研究对象的来源和数量的要求l要

2、预测研究的效果和效益l医德l经济支持三、临床科研设计的原则三、临床科研设计的原则 随机、对照、盲法随机、对照、盲法随机l随机化的方法 （单纯随机、分层随机、区组随机、系统随机、多级抽样）l随机化分配的优缺点：研究结果有良好的可比性随机分配加盲法分析，其结论更加客观。随机分配可防止选择性偏移和人为的主观干预。缺点是，研究对象仅限于符合纳入标准的患者，故其代表性较局限。对照l同期随机对照l自身对照l历史性对照非随机同期对照l配对对照l无对照的前瞻性研究 ： 接受某种干预措施的一组患者， 观察该 病的疗程与疗效， 而不设对照组者， 这种试验称为无对照研究。 在下列两种情况下不必强调设立对照组：（1）

3、某一预后险恶的疾病， 观察该病的病程和疗效。（2） 经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。主要缺点： 无法区分霍桑效应。盲法l盲法试验l单盲 l双盲l三盲l非盲法试验适用范围l多因素分析，不单是希望观察药物的疗效，同时也要评价影响药物疗效或发病的有关因素。l研究者希望更安全、更周到的作出决策（例如患者是否需要继续 治疗，药物是否需要增减），使医疗决策更灵活。四、临床常用的设计方案与应用四、临床常用的设计方案与应用参照加拿大McMaster大学的分类方法， 对常用病因学、危险因素、疾病的预防与治疗及预 后等方面研究的设计方案，依照它们的论证强度以及研究者能否主动控制试验因素为准， 共分为四个等

4、级。l一级设计方案 为前瞻性随机研究设计方案，具有对照，研究者通过设计可主动控制试验干预措施或可能 影响研究结果的有关偏移因素，因而论证强度佳。本级设计方案中，包括随机对照试验、半随机对照试验、交叉试验 l二级设计方案属于前瞻性，有对照组，但研究者不能主动控制干预措施，亦不能有效控制若干偏移因素 对研究观测结果的影响。本级设计方案中，包括队列研究设计以及前-后对照。l三级设计方案多设有对照组， 不能主动控制干预措施，横端面研究、病例对照研究等。l四级设计方案为叙述性研究，临床系列病历分析，个案总结及专家评述等， 科学论证强度通常是弱的主要临床常用的设计方案l随机对照试验 交叉试验 队列研究 病

5、例-对照研究（一）（一） 随机对照试验随机对照试验l随机对照试验（randomized control trail , RTC) 采用随机分配的方法，将符合 要求的研究对象(eligible subject)分别分配到试验组和对照组，然后接受相应 的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步进行观察研究和观察试验效应 ，并用客观的效应指标进行测量和效应评价。随机对照试验现已被公认为临床治疗试验的金标准。由于RCT的成果越来越多，又因为大量的临床RCT试验不可能都是大样本的 研究结果，因此，即使设计严谨，也不可避免地受样本数量和质量的限制， 因此，获得的研究结论就有一定的局限和偏移。为了克服这种影响

6、，英国著 名的流行病学家及临床医学家 (Arch Cochran)首先倡导将全球的RCT研究成 果广泛收集，将不同地区对同种疾病应用同一治疗方法的RCT进行整理综合 并进行严格的系统评价（systematic review) 从而获得真实可靠的结论，并推 广给临床医生采用。举举 例例lChalmer 等对于急性心肌梗死，应用抗凝疗法的随机对照与非随 机对照的32篇文献作了系统分析与评价，其中18篇为历史对照， 含900例患者；8篇为非随机临床对照试验含3000例患者；6 篇为 随机临床对照试验，有3800例患者。 18篇中的15篇历史对照试验 和8篇中的5篇非随机临床对照试验证明抗凝疗法有很好

7、的效果。 综合非随机对照试验的结果，可降低心机梗死的病死率50%，而 综合6篇随机对照试验的结果，可降低病死率为20%。显然是由于 研究的设计和观察中的一系列偏倚，导致了脱离真实疗效的夸大 结论。 随机对照试验应用范围随机对照试验应用范围l主要用于临床治疗性或预防性的措施，借以探讨某一新药和新的 治疗措施与传统的治疗或安慰剂比较。如欲在人群中，作心血管 疾病的一级预防。l在特定的条件下随机对照试验也可用于病因学因果效应的研究。 应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险 性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。例如：妇产科为预防早产婴因缺氧带来的大脑损害和对今后智力 发育不全的影

8、响，曾对早产婴均实以高浓度的氧气疗法（导致晶 体后纤维组织增生）。随机对照试验的特点随机对照试验的特点l可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰l增强试验结果的可比性l试验对象的特点l试验的同步性，条件的一致性l试验期间内的一致性l研究结果于试验结果结束时方可获得l增强研究结果的统计学分析效能。随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式l 研究的目标人群（非随机抽样） （ 随机抽样） 研究对象不合格的研究对象合格的研究对象拒绝加入研究的合格的研究对象自愿加入研究的合格的研究对象 随机分配试验组 对照组试验效应时期阳性结果 阴性结果 阳性结果 阴性结果随机对照试验结果的分析模式随机对照试验结果的分析模

9、式结 果+ - 合 计试验组 a b a+b 对照组 c d c+d合 计 a+c b+d N随机对照试验设计中的重要因素随机对照试验设计中的重要因素l研究目的与拟解决的主要研究问题应明确。 l试验治疗措施应有科学性、有效性和安全性，与对照疗效比较， 有提高疗效的假设水平。l对象的来源、诊断标准和纳入标准应该明确（注意纳入标准和排 除标准的适度）。l随机化抽样及随机化分组的方法要具体。l试验组与对照组的基线情况要可比。l试验干预的治疗方法要设计清楚。l观测指标与终点指标要一致。l试验观察期的确定要合理。l依从性。l 依试验反应，研究的进程可调整。随机对照试验设计常用的统计分析方法随机对照试验设

10、计常用的统计分析方法l病因、危险因素的RCT因果分析计算各自的发病率、病死率，两相比较，用卡方检验作显著性检验。计 算相对危险度和归因危险度和它们的95可信限。l治疗性研究RCT的统计分析方法、计数资料、计量资料、疗效的相关分析、疗效的多因素分析、时间系列效应的观察分析（趋势分析）随机对照试验设计的优缺点随机对照试验设计的优缺点l优点可比性好防止选择性偏倚好研究对象诊断确凿研究对象中标化的试验措施与指标l缺点费时，人力和财力支付较大。研究结果的代表性及外在的真实性有所局限。安慰剂不恰当的使用则会违背医德的原则。（二）、（二）、 交叉试验交叉试验l交叉试验 （cross-over design)

11、是对两组受试者使用两种不同的处 理措施，然后将处理措施相互交换，最后将结果进行对比分析的 设计方法。l概述 在临床治疗性试验中，常常都是选用两种病例，使用两种处 理措施，然后在两组病例之间进行疗效比较。但是，在某种情况 下，为了更确切地进行药物疗效的比较，又不增加样本含量，可 对同一患者分别使用两种或两种以上的药物，让患者作自身的比 较。l应用范围 本设计方案适用于慢性病的治疗效果的观察。交叉试验设计模式交叉试验设计模式l随机交叉试验D D 甲组：方案A ND 方案A ND N-Ne R D D 乙组：方案B ND 方案B ND 随机分组 治疗期 洗脱期 交叉试验结果分析交叉试验结果分析配对卡

12、方四格表方 案 B有效 无效 合 计有效 a b a+b 方案A 无效 c d c+d合 计 a+c b+d N交叉试验统计分析方法交叉试验统计分析方法l定性资料的分析配对卡方2= (| b- c| - 1)2 / (b-c) l定量资料分析交叉试验所得的数据很多时候是定量数据，如血压改变，血糖变 化等。可用差值 t 检验，交叉试验的方差分析和交叉试验的秩和 检验进行比较。（三）、队列研究（三）、队列研究l队列研究 (cohort study) 又称定群研究，属于二级设计方案，研究 者对暴露因素不能控制，分组自然形成，并有同期对照，是群体 研究中常用的方法。l应用范围 凡在群体中研究某种可能的

13、致病因素或某项措施对固定 人群的影响，均可以使用队列研究。本研究常用于病因研究、治 疗性研究、预防性研究或预后研究。l设计方案DE NDN Ne (?) NE DND队列研究结果分析队列研究结果分析队列研究结果分析表结 果有（+） 无 （-） 是 a b 接触可能致病因素 否 c d 观察结果的指向队列研究的统计分析方法队列研究的统计分析方法l因果关系在前瞻性队列研究中，应计算RR，当RR2 时，表明有一定的因 果关系；当RR4 时，表明有肯定的因果关系，并应计算95%的可 信区间。l暴露因素的数量化被观察者在群体中暴露于可能致病因素的时间长短不同，为减少 这种差异的影响，应将暴露因素作到数量化。在暴露时间较常的 研究中，应使用人年（subject-year)计算发生率或标化死亡率（ SMR).如有可能，暴露强度也可分等级计算，并用Mentel-Haenszel 方法作卡方检验进行两组比较。lPoiss