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1、病 历 摘 要 1n患者：女，30岁，2000年无明显诱因出现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因出现发热、体温波动在37.440，伴有脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。病 历 摘 要 2患者：女，44岁，反复发作、进行多 关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝 ，脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时， 易疲劳；体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜 炎、皮下结节；X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病(Autoimmunity & Autoimmune Disease) 第一节 概述第二节
2、自身免疫病的发病机制第三节 自身免疫病的免疫病理第四节 临床典型自身免疫病第五节 自身免疫病诊治原则第一节 概 述(一)基本概念自身免疫（autoimmunity）是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。自身免疫病（autoimmune disease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。 自身抗体与自身反应性T细胞针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体 和效应T细胞.（二）自身免疫的生理意义n维持机体生理自稳作用：通过清除受损伤组织及其分解产物。n免疫调节作用：独特型网络，MHC的限制性。（三）自身免疫病的共同特征1、病程迁延，发作与缓解交替2、存在自身抗体和（或）自身反应
3、性T细胞3、自身免疫造成的损伤或功能障碍4、免疫抑制剂治疗有一定疗效5、女性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向6、可制造动物模型，也可被动转移1 按自身抗原分布范围分类：器官特异性与非器官特异性2 原发或继发性自身免疫病3 按病程分类：急性局部性/全身性慢性局部性/全身性（三）自身免疫病的分类第二节 自身免疫病的发病机制l 抗原改变激活免疫活性细胞对自身抗原产生应答自身免疫病 l 免疫系统的异常改变免疫系统选择性识别自身抗原对自身抗原产生应答自身免疫病 自身抗原性质的改变 分子模拟 隐蔽抗原的释放（一）抗原方面的因素1、自身Ag性质的改变：感染、辐射、药物（A）正常（B）交叉反应旁路激活（C）加
4、入药物抗原性质改变 旁路激活（2）nA 族链球菌胞壁/胞膜Ag 人肾小球基底膜心瓣膜n 大肠杆菌 O14 结肠粘膜n 热休克蛋白（ HSP），是存在一切生物 细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各 种病原体）的HSP与人HSP有很大的相似 性，感染诱导自身免疫病。 2、分子模拟3. 隐蔽抗原的释放外伤引起交感性眼炎:受伤眼发病在先，经半 个月到一月后另一眼也发病。发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放致敏T细胞，经增殖扩散对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击（二）机体免疫功能的异常1、MHC-II类分子异常表达某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具 有向Th
5、细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身免疫病的发生。提呈自身抗原自身反应性淋巴细胞激活自身免疫病2、调节性T细胞亚群异常* CD4+CD25+调节性T细胞异常* CD8+CD28-调节性T细胞异常* Tr1、Th3调节性T细胞异常* NKT细胞异常调节性T细胞异常不能有效抑制自身反应性T细胞自身免疫病如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加剧糖尿病等。Th1和Th2细胞功能失衡* Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS）* Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（SLE）3、协同刺激分子异常表达B7分子异常表达提供活化信号2自身反应性淋巴细胞激活自身免疫病 CTLA-4分子
6、异常表达不能抑制活化信号2自身反应性淋巴细胞激活自身免疫病 4、多克隆刺激剂的旁路激活* 超抗原自身反应性T细胞活化* TI抗原自身反应性B细胞活化超抗原激活T细胞示意图5、表位扩展（epitope spreading）优势表位（dominant epitope）：初始 接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位。隐蔽表位(cryptic epitope)：后续免疫 应答中刺激免疫应答的表位。表位扩展：免疫系统对病原体进行持续 性免疫应答的过程中，可对隐蔽抗原表 位相继发生免疫应答。初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）SLE发生中的表位扩展示意图6、免疫忽视的打破免疫忽视（i
7、mmunological ignorance） ：指对低水平自身抗原不发生自身免疫 应答的现象。 多克隆刺激剂进入、协同刺激因子 和细胞因子水平异常表达打破免疫忽视引发自身免疫病7、细胞凋亡途径异常Fas/FasL表达异常 * 表达过少AICD机制障碍自身反应性T细胞清除障碍自身免疫病* 表达过多（胰岛细胞）CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛细胞）自身免疫病如：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。AICD机制抑制T细胞过度活化CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasLFas-FasL相互作用 诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞（三）遗传因素机体对特定自身抗原
8、能否产生应答及 应答的强度受MHC遗传调控；许多基因编码的免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡。 * Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、C1、C2、C4遗传因素-家族史倾向一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（% ） 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11SLE 57 5 糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素 HLA型别与自身免疫病的关系nHLA-B27强直性脊椎炎 90%#nHLA-DR4类风湿关节炎nHLA DR5慢性甲状腺炎nHLA-DR3重症肌无力晚 期 强 直 性 脊 椎
9、炎 患 者（三）其他因素1、年龄 2、性别 3、神经-内分泌因素第三节 自身免疫病的免疫病理自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致：n 自身抗体介导的组织损伤；n 免疫复合物介导的组织损伤；n 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞细胞及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；自身免疫病患者体内主要自身抗体l 抗核抗体（ANA）l 抗变性IgG、抗体（类风湿因子，RF）l 抗磷脂抗体（APL抗体）l 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC） 第四节 临床典型自身免疫病（一）类风湿关节（二）系统性红斑狼疮（三）重症肌无力（四）Graves 病（五）多发性硬化类风湿关节 Rheumatoid
10、arthritis, RA* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。*基本病理改变是滑膜炎，常导致进行性关节破坏、畸形。RA 患者手指关节实质性损伤与发病有关的主要因素n遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43%（正常14%）n感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体n内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力RA患者主要免疫学异常1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产 生多种自身抗体-RF2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T细胞,以CD4+T细胞为主3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-类风湿性关节损伤关节软骨滑液与 滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨 受损变薄(a) 健康关节
11、(b) 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮(SLE) Systemic lupus erythematosus主要特征：全身多系统受累，产生多种自 身抗体.SLE 患者病因未明，系多种因素共同作用的结果：（遗传、性激素、感染、环境）。发病机制# B细胞功能亢进：血清中出现大量自身 抗体，Ag-AbIC参与组织损伤# T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能缺陷。NK细胞毒、IL-4、IL-6SLE患者血清中常见自身抗体重症肌无力的发病机制Graves病的发病机制多发性硬化和实验变态性脑炎类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常 见 疾 病 型 超敏 反应型 超敏 反应抗血细胞表面 抗原的抗体红细胞表面抗原自
12、身免疫性溶血性贫血 血小板表面抗原血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症抗细胞表面受 体的抗体TSH受体（激动动 ）毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰 胆碱受体（抑制）重症肌无力胰岛素受体（激动 ）低血糖抗细胞外抗原 的自身抗体基底膜型胶原肺出血肾炎综合症型 超敏 反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性抗体变性IgG类风湿性关节炎CD8CTL胰岛细胞胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）CD4Th1中枢神经内髓鞘蛋白 (MBP)小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜 炎（EAE），多发性硬化症n血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L）n血清中有高效价的自身抗体n组织损伤部位有Ig沉积n病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润n对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有 反应n有其他自身免疫病同时存在五、自身免疫病的诊治原则自身免疫病的诊断指标：五、自身免疫病的诊治原则消除诱因：预防和控制病原体的感染免疫抑制疗法：特异性与非特异性抗炎疗法替代治疗免疫调节治疗*口服自身抗原诱导耐受*造血干细胞移植
