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1、肾脏疾病分子遗传学张 宏北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏疾病研究所人 类 的 染 色 体人类基因组计划1953 James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature). 2001 The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science (16 February).人类基因组计划 基因组医学 （Genomic
2、Medicine) 成为医学研究的主流诊断 治疗 预防环境因素遗传因素 致病基因 相关基因 易感基因疾病的发生发展基因病单基因病多基因病获得性基因病基因病经典 孟德尔 遗传病多基因 多因素 疾病 遗传性疾病 先天性疾病 遗传性疾病 家族性疾病经典遗传病 - Mendelian Traits 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性染色体遗传符合垂直传递、先天性和家族性特点由单基因的变异或突变所致非经典遗传病 -Complex Traits 基因以及基因与环境因素的相互作用影响疾病的发生、发展、治疗反应和预后涉及一个以上的致病易感基因 发病机理十分复杂 GENETIC SYMBOLSGENETIC
3、 SYMBOLS家系谱图例 男女发病机率相等 父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能 性为50，基因携带者必发病 非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代）不会发病，亦即不会隔代遗传。 常染色体显性遗传父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为25 ，基因传递率为50） 父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配常染色体隐性遗传 遗传与性别有关 父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病XXXYXX XY XY XXXY性染色体显性遗传肾脏遗传性疾病遗传性肾小球疾病遗传性肾小管疾病遗传性囊性疾病染色体异常性疾病遗传性肾脏疾病分类（1）肾小球损害为主要或唯一表现 Alport 综合
4、征 Xq22.3， 2q36-37 薄基底膜肾病 2q36-37，Xq22 先天性肾病综合征 19q13 家族性肾病综合征19q13; 11q21-22;1q25-31 家族性IgA肾病 6q22-23 遗传性肾脏疾病分类（1）主要累及肾小球的遗传性疾病 Fabry 病 Xq21-22 甲髌综合征 9q34 肝纤维化伴肾小球病 糖原累积病 家族性脂蛋白肾病 遗传性肾脏疾病分类（2）以肾小管/ 间质损害为主要表现 Bartter 综合征 Liddle 综合征 家族性间质性肾炎 特发性 Fanconi 综合征 . 遗传性肾脏疾病分类（3）肾脏囊肿性疾病 成人型多囊肾病 PKD1(16p13.3)
5、PKD2(4q21-23) PKD3? 婴儿型多囊肾病6p12, 13q12 髓质囊性病1q21 Bourneville氏病 Lindau氏病 Wilms瘤 . 遗传性肾脏疾病分类（4）染色体异常型肾脏病 染色体三体 染色体缺失或重叠 肾脏不发育/发育不良异位肾结节状胚胎肾/分叶肾 集合管囊性扩张 肾胚胎细胞瘤 双肾盂或双输尿管成人型多囊肾 Adult Polycystic Kidney Disease (APKD） 最常见的遗传性肾脏病发病率：1：1000 中国有约有130万患者 肾功能受损85%90%的患者4060岁进入ESRD占ESRD患者的510%肾脏心脏颅内动脉结肠肝脏脾脏胰腺肾外表
6、现 多器官受累主要诊诊断标标准次要诊诊断标标准3个以上液性囊肿弥漫分布在双侧肾 皮、 髓质多囊肝血缘亲 属中有明确的ADPKD患者肾功能不全腹部疝心脏瓣膜异常胰腺囊肿颅内动脉瘤精囊囊肿眼睑下垂符合两项项主要诊诊断标标准和任意一项项次要诊诊断标标准就可诊诊断ADPKDADPKD临床诊断标准年龄龄囊肿肿数*30岁以下患者单侧 或双侧至少有3个囊肿3059岁患者双侧肾脏 至少各有2个囊肿60岁以上患者双侧肾脏 至少各4个囊肿* B超可发现 直径为 0.5-1 cm 的囊肿，增强CT和MRI可发现 直径为 0.3-0.5 cm 的囊肿 *如果同时具有其它ADPKD表现（如肝囊肿等），肾脏诊 断标准可适
7、当放宽超诊断ADPKD的标准直接诊断：检测特定基因的存在和/或变异间接诊断：利用RFLP进行家系连锁分析基因诊断的途径ADPKD致病基因的特性PKD1位于16p13.3 基因全长14.5 Kb PKD2位于 4q21 基因全长5.6 KbPolycystin-1是作为一种膜蛋白受体，能够结合 并与多种蛋白、糖类和脂类相互作用，通过磷酸 化途径导致细胞内的各种反应；而Polycystin-2 是一种钙通透性通道462 KD110KDPKD 的基因诊断基础PKD 症前、产前诊断必备条件 完整的家族史（家系图） 可靠的临床资料（影像学结果 ） 家系成员的外周血DNA家系成员：至少有两代人至少有两个以
8、上 PKD 患者至少有两个 30 岁的正常人鉴别鉴别 要点ADPKDARPKDMCKDTSVHL遗传 方式常染色体显性常染色体隐性常染色体显性常染色体显性常染色体显性致病基因PKD1, PKD2 PKHD1MCKDTSC1、TSC2VHL起病年龄成人儿童，成人少见儿童/成人成人/儿童罕见肾脏 表现肾脏 体积增大增大缩小正常或增大合并肿瘤时增大血尿多为镜 下血尿偶发肉眼血尿罕见偶发，肾出血，肾肿 瘤患者肾功能早期只有浓缩 功能下降， 成年后逐渐出现肾 功能 下降至终末肾衰胎儿或婴幼儿期下 降，成活者25岁以 前70患者进入终 末期肾衰20岁前进展到 尿毒症一定程度受损 一定程度受损肾外表现多器官
9、受累常见a 先天性肝硬化， 门脉高压少见常见b常见c主要并发症高血压，肾结 石肺发育不良，高血 压多尿，贫血， ESRD心律失常，皮损 ，脑力迟钝视网膜、脑或肾肿 瘤，嗜铬细 胞瘤囊肿癌变或并发无报道无报道罕见偶见常见与ADPKD相鉴别的常见遗传性肾脏囊肿性疾病ADPKD鉴别诊断思路临床标准（B超标准）收集家系绘制家系图检索相关数据库收集家系成员表型已报告的疾病 尚未报告的疾病OMIM: http:/www.ncbi.nih.gov/omimGeneCard: http:/bioinfo.weizmann.ac.il/cardsHGMD: http:/www.uwcm.ac.uk 单基因遗传病
10、研究策略经典遗传性肾脏疾病的研究进展发现新的致病基因/位点vNephrin,Podocin,vIGAN1,IGAN2,已知致病基因的功能研究vPolycystin1 Polycystin2vNephrin,Podocin,遗传异质性研究v基因的突变筛查v基因的突变与临床表型的关 系基因诊断及遗传咨询v症前、产前诊断基因治疗v替代治疗非经典遗传病 -Complex Traits 基因以及基因与环境因素的相互作用影响疾病的发生、发展、治疗反应和预后涉及一个以上的致病易感基因 发病机理十分复杂 IgAN遗传学研究多因素、多基因疾病研究策略 IgA肾病是一种多基因遗传病 IgA肾病致病/易感基因未明I
11、gAN是一种多因素多基因复杂性状疾病GeneEnvironmentDistributionn1978年Tolkoff-Rubin等首先报道家族性IgA肾病 1984年英联邦3.8%IgAN有肾病家族史 1989年美国18%为家族性IgAN 1999年意大利北方家族性IgAN占14%肾病 2001年意大利北方50%的IgAN呈家族聚集 2002年本研究所8.7%的IgAN呈家族聚集家族性IgA肾病的研究家族性IgA肾病的定义IgAN 患者至少3代亲属进行尿常规检查散发性IgAN 是指患者所有亲属尿检均正常 家族性IgAN 是指患者家族中至少有两个经肾活检证实的IgAN 患者可疑家族性IgAN 是
12、指患者亲属中有镜下血尿/蛋白尿/无其他原因的肾衰竭患者Nature Genetics 26, 354, 2000MH 15.6%P 3%MH+P4%77.4%AMH+P0.3%P 2%MH2%95.7%BF.P.Schena Kidney Int. 48, 1998IgAN家族成员尿异常检出率研究269/48 FAMILIES8255家系研究 (1988-2000)家系（110)散发性IgAN 54家族性IgAN 19可疑家族性 IgAN 37 F.P.Schena，JASN 200249%51%IgA 肾肾病（n=742） 病人 比率（%） IgAN 有家族史668.8家族性101.3可疑家
13、族性567.5IgAN 无家族史67691.2家族性IgA肾病发生率吕继成 张宏 王海燕等， 中华内科杂志 2003I:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1III:2II:2I:1Pedigrees46 (71.9%)of the 66 kindred was multiple generation involvement18 (28.1%)of the 66 kindred was single generation involvementPedigree IPedigree II研究策略Linkage Study家族性 IgA肾病散发性 IgA肾病Association S
14、tudy以家族性患者为研究对象，利用孟德尔遗传定律,通过遗传标志，建立数学模型，进行基因定位。以散发病人为研究对象，重点是多基因遗传病，根据发病机制，筛选候选基因，通过病例对照研究，验证致病/易感基因。Linkage Study以家族性患者为研究对象，利用孟德尔遗传定律，通过遗传标志，建立数学模型，进行基因定位。家族性IgA肾病的基因定位IgA nephropathy, the most common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23.Italy24 USA6 Total 30Nature Genetics 26, 354, 2
15、000nChromosome6q 22-23 nIGAN1 locus(6.5 - cM)nD6S 1040LS 3.7Italian 58% USA 66% China 3/8Replication Study in Chinesel8 families 20 cM uD6S 25 markersAlpha: 0.5 P-value:0.005l3 families linked to IGAN1 lReplication Lod: 1.7 lTotal Lod: 7.3Physical map of IGAN1No obvious candidate genes in 6.5 cM int
16、ervalGenome Wide ScanSNPs coverage: average spacing 0.32 cMMicrosatellite coverage: average spacing 9 cM4q22 LOD=4.0 (5cM)Localization of a Novel Susceptibility Loci based on familial IgAN Canadian2q36 Italian4q22 Singapore7q33 Chinese 4q22家系连锁分析中的问题家系的大小家系成员表型的确定费用精确定位功能研究Association Study以散发病人为研究对象，重点是多基因遗传病，以散发病人为研究对象，重点
