[医学]第9章注射剂3

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1、第六节 中药注射剂的质量控制l中药、天然药物注射剂基本技术要求 国食药监注2007743号 l中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（ 暂行）国药管注2000157号 l中国药典2005年版制剂通则注射剂项 下要求一、质量控制项目与方法l杂质或异物检查l安全性检查l含量测定l质量问题讨论（一）杂质或异物检查 1、可见异物检查 2、不溶性颗粒检查3、有关物质检查蛋白质检查： 磺基水杨酸 鞣酸试验 鞣质检查： (1) 蛋清法 (2) 明胶法草酸盐检查、 钾离子检查、树脂检查 4、炽灼残渣5、重金属检查 、砷盐检查、 PH值检查、装量差异检查， 性状、颜色检查等 1、可见异物检查法在规定条件下目视可以观测

2、到的不溶性物质。 （1）灯检法: 取供试品，置检查灯下距光源约20cm处，先与黑色背景，次与白色背景对照，用手持安瓿颈 轻轻翻动药液，在与供试品同高的位置，相距约1520cm处，用目检应符合规定。（2）光散射法当一束单色激光照射溶液时，溶液中存在的不溶性物质使入射光发生反射。半自动检查机，光电自动检查机 2、不溶性微粒检查法l除另有规定外，溶液型静脉用注射液、溶 液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶 液照不溶性微粒检查法（附录 R）检查l可见异物检查符合规定之后，用以检查以 上注射剂中不溶性微粒的大小及数量l光阻法、显微计数法（二）安全性检查 1、灭菌（无菌）检查：薄膜滤过、直接接种法2、热原

3、检查：家兔致敏实验、鲎试剂法3、异常毒性试验4、刺激性检查(局部、血管)5、溶血试验6、过敏试验（三）所含成分的检测 1、定性鉴别：TLC，化学鉴别反应等方法。 2、含量测定：（1）有效成分、指标成分、有效部位：UV, HPLC，GC-MS等（2）生物测定法（3）总固体量测定（4）含量限度表示 3、指纹图谱二、中药注射剂的质量问题讨论（熟悉） （一） 澄明度问题：浑浊、沉淀、乳光1、原因 （1）大分子杂质（鞣质、蛋白质、树胶等）、 氧化、聚合沉淀 （2）有效成分 2、解决办法 (1) 改进工艺，除去杂质(2) 调节药液适宜的PH值：含生物碱类的注射剂以PH值46为宜，含有机酸、 蒽醌苷、黄酮苷

4、等苷类的药剂P H值7.58.0为宜。(3) 热处理冷藏：高分子胶体(4) 合理选用增溶剂、助溶剂与助滤剂(5) 采用超滤技术(6) 加入抗氧剂（二）刺激性问题 1、有效成分本身：加止痛剂，降低浓度；调整pH；改变剂型或改变注射方式等。对有刺激性的，临床又需要高浓度的药物或刺激反应严重的有效 成分不宜制成注射剂。2、含多量杂质（鞣质、草酸、钾离子等）：去除杂质3、渗透压不适宜：调节等渗4、PH值不适宜：调PH值（三）疗效问题：不稳定 1、药材来源：制定药材质量标准，指纹图谱，控制产地等。2、组方、剂量：提高有效剂量3、制备工艺：选择合理的制备工艺4、有效成分的溶解度：增溶、助溶、改造结构5、质

5、量标准不够完善：制定严格的质量控制标准，建立含量测定方法、指纹图谱等（四）安全性问题 毒副反应，过敏反应等加强毒理学研究、临床用药监控第七节 输液剂与血浆代用液一、输液剂的特点与种类 二、输液剂的质量要求 三、输液瓶质量要求及处理 四、输液剂的制法 五、输液剂质量问题讨论 六、血浆代用品一、输液剂的含义、特点与种类l概念：静脉滴注方式输入体内的大剂量注射液 ,俗称大输液l特点：迅速起效，保持稳定血药浓度l纠正体内水和电解质代谢紊乱l扩充血容量、稀释毒素、促使毒物排泄l调节体液酸碱平衡l补充营养、热量和水分l临床药物静脉注射的载体3. 临床应用l电解质：氯化钠、乳酸钠等l营养类：u糖类及多元醇类

6、：补充热量、体液、消除水肿u氨基酸类输液：危重患者不能口服患者凡命7%、复合氨基酸注射液u脂肪乳 完全胃肠外营养（TPN）l胶体类（血浆代用液）：右旋糖酐l中药注射剂4 分类：二、质量要求1、PH值：4-9，严格控制2、渗透压：等渗（等张）或稍偏高3、澄明、无菌、无热原反应、无毒性5、不得添加任何抑菌剂水洗原辅料 注射用 水输液成 品输液 瓶胶 塞酸碱处 理原水清洗清洁剂处 理 配液过滤原水清洗纯化水清 洗 灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝 盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离 膜注射用水洗纯水清洗三、输液剂的制备质 量 检 查（一）输液包装容器的质量要求与处理1. 输液瓶l质

7、量要求：6耐l处理方法：自动冲瓶机新瓶：常水洗刷70 2 NaOH或 3 Na2CO3冲10S常水去离子水膜滤注射用水冲l旧瓶: 先用清洁液洗2. 塑料输液袋 ：表面洗净，灌入已滤过的注射用水 150ml,热压灭菌，临用前用滤过的注射用水荡洗三次。3. 橡胶塞：卤化丁基橡胶塞处理方法：常水洗0.51NaOH煮30min常水洗1HCl煮30min常水洗交换水洗 注射用水煮30min膜滤注射用水洗4. 隔离薄膜：常用涤纶薄膜或聚丙烯薄膜 l 处理方法：l 0.9NaCl、85乙醇泡12h漂洗l 注射用水煮或热压11530minl 膜滤注射用水漂洗（二）原辅料的质量要求 原料： “供注射用”标准用前

8、检查包装 辅料： 活性炭：一级针剂用活性炭 配制溶剂：符合要求的新鲜注射用水。（三）输液剂的制备1. 配液器具：不锈钢配液桶（罐）（1）浓配法：原料合格，但溶解后澄明度差 浓配，活性炭处理（2）稀配法：原料质量较好，溶解后澄明度合格率高活性炭脱色、助滤2. 滤过加压三级过滤药液砂滤棒垂熔玻璃滤球 微孔滤膜预滤精滤3. 灌封（1）玻璃输液瓶：灌注药液 加隔离薄膜 塞入橡胶塞 轧压铝盖（2）塑料输液袋灌注药液 排尽袋内空气电热熔合封口4. 灭菌 （1）玻璃输液瓶：热压灭菌，115 30min 68.7kPa（2）塑料输液袋热压灭菌，109 45min或111 30min5. 质量检查与包装 【不溶

9、微粒检查法】在可见异物检查符合规定后，用以 检查溶液型静脉注射剂中不溶性微粒的大小和数量。1、光阻法100ml或者100ml以上注射液：1ml: 10m,25m,10m,25m,10m,25m,10m,25m,300 l无菌、热原检查l含量测定、pH值、安全性等l贴签，包装（四）举例例1 5%葡萄糖注射液处方 注射用葡萄糖50g或100g，1%盐 酸适量，注射用水均加至1000ml。作用与用途 具有补充体液、营养、强心 、利尿、解毒作用。用于大量失水、血糖 过低等症。制法l葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%70% 的浓溶液l用盐酸调节pH为3.84.0l加活性炭0.1%0.2%(9/ml)

10、混匀，煮沸20 30min，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用 水至1000ml，l测pH、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明 ，灌装、封口，l热压灭菌115.5，68.7kPa，30min即得。五、血浆代用液 概念：又称血浆扩张剂，是指与血浆等渗 而无毒的，用以代替来源受到限制的人血 浆的胶体溶液 用途：暂时维持血压或增加血容量，休克 或失血，但不能代替全血l质量要求： 1 等渗 2 无毒性、无蓄积、不发热、无发热及过敏 3 血中维持时间长，半衰期5-7小时，不利 尿 4 对内脏和血液功能无不良影响 5 PH在6-8之间 6 无菌无热原 7 性质稳定，价廉，来源丰富l种类：1 多糖类：右旋

11、糖浆、淀粉代血浆2 蛋白质类：变性明胶、氧化明胶、聚明胶3 合成高分子化合物类：聚维酮、氧乙烯- 聚丙烯二醇缩合物等第八节 粉针剂及 其它注射剂 sterile powders for injection第八节 粉针剂与其它注射剂一、注射用无菌粉末：注射用双黄连(冻干)、注射用灯盏花素、注射用丹参和注射用清开灵等 1 含义：供临用前用适宜的无菌溶液配制成 溶液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的 注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配 制后静脉滴注。2 特点：稳定性增加， 适用于热敏或易水解成分3 分类：无菌粉末:用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得，供 直接分装无菌块状物:用冷冻干燥法制得。注射用无菌

12、粉末的制法1、无菌粉末直接分装法药物制备容器处理分装灭菌理化性质、热稳定性、临界相对湿度 、晶形、松密度与注射剂相同，空瓶应有净 化空气保护，不超过24小时灭菌室无菌操作法 相对湿度耐热品种应用适宜方法灭菌 不耐热者应严格无菌操作结晶法、喷雾干燥、 冷冻干燥2、无菌水溶液冷冻干燥法 （1）特点及工艺采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液 在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态 ，这类制剂称为注射用冻干制品。 （2）工艺分装再干燥升华干 燥药 液安瓿或小瓶预 冻封口质 检成 品冷冻干燥机 冻干箱 搁板控制面板 箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)

13、（3）可能出现的问题及处理办法制品含水量偏高喷瓶产品外观萎缩或成团粒液层过厚 热量供给不足 真空度不够，冷凝器温度高预冻温度过高 升华供热过快预冻温度在共熔以下10-20 升华温度不超过共溶点外壳结构致密 制品黏度较大冷冻工艺 加入 适量填充剂 （葡萄糖、甘露醇、氯化钠双黄连粉针剂【处方】连翘 金银花 黄芩 【制法】v黄芩加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液。用 2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.02.0 ，在80保温30分钟 ，静置12小时，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40%氢 氧化钠溶液pH值至6.07.0，加入等量乙醇，搅拌使溶解 ，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2

14、.0，在80 保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值 4.0，加适量水，搅拌，用40%氢氧化钠溶液调节pH值至 6.07.0，加入适量的活性炭，充分搅拌，在50保温30 分钟，加入12倍量乙醇，搅拌均匀，滤过，滤液用 2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，在80保温30分钟，静 置12小时，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，于60以下干燥 ，备用，2. 金银花、连翘加水温浸30分钟，煎煮二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为 1.201.25（7080），放冷至40，缓缓加入 乙醇使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时， 滤取上清液，回收乙醇至醇味，加入34倍量水，

15、静置12小时，滤取上清液，浓缩至相对密度为 1.101.50（7080），放冷至40，加乙醇使 含醇量达85%，静置12小时以上，滤取上清液， 回收乙醇至无醇味，备用，3. 取黄芩提取物，加入适量的水，加热，用 40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0使溶解， 加入上述金银花、连翘提取物，加水至 1000ml ，加入适量的活性炭，调节pH值至 7.0加热至沸，并保持微沸15分钟，冷却， 滤过，加注射用水于全量，灭菌，冷藏，滤 过，浓缩，冻干，制成粉末，分装即得。 三、乳浊液型注射剂v含义 难溶于水的挥发油、植物油或溶于脂肪油中 的脂溶性药物为原料，加入乳化剂和注射用水 经乳化制成的供注射给药的乳浊液。有油/水 (O/W)与水/油(W/O)型及水/油/水（ W/O/W）型 复乳。v特点：具有对某些脏器的定向分布和淋巴系统的指向作用。v质量要求：无毒、无菌、无热原，pH值，静脉输液应尽可 能与血液等渗。分散相微粒1-10m,乳液型注射剂应稳定，不 得有相分离现象，不得用于椎管注射静脉用W/O和O/W型注射液可用于肌内或者组织注射， 外相为水的乳浊液可作静脉注射。乳液型注射 液分散相球粒的粒度90%应在1m以下，不得 有大于5m的球粒。v制法：原辅料：溶剂、脂肪油、乳化剂、等渗调节剂 等制备：实验室：高速组织捣碎机大生产：二步高压乳匀