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1、 化学药物原料药制备工艺变更 的技术要求及案例分析李 眉主要内容一、概述 二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况 四、原料药工艺变更研究的主要思路 五、原料药工艺变更研究的分类及申报资及申报资 料要求料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技 术指导原则（一）-国食药监注2008242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Change is the only constant”“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Change may g
2、enerate “risk”变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开 展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、 质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源 、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效 性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研 究验证工作。所涵盖的变更及变更研究项目:l变更原料药生产工艺l变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料l变更药品制剂的生产工艺l变更药品规格和包装规格l变更药品注册标准l变更药品有效期和或贮藏条件l变更药品的包装材料和容器l改变进口药品制剂的产地l变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改
3、变进口的原料药的产地l变更国内生产药品制剂的原料药产地 变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中 的地位原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题地位l原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用l设计并打通工艺路线，制备目标化合物l优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本l实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产 条件下生产出质量符合要求的产品l为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺可行性采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。可控性重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性
4、工业化的可行性，工艺路线对原材料 、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用 ：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算l工艺变更的目的 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润 ，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工 艺路线 工艺变更研究存在的主要问题1) 提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准 没有提供或不全面特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始 原料对终产品质量影响较大，因此应根据起 始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标 准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和 含
5、量的信息2)关注重点的错位对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工 艺变更研究重视程度不够3) 研究工作不全面，没有根据药物的规律 进行药物的质量研究注重对变更后原料药的结构和含量进行 研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的 质量分析4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节 的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质二. 变更研究的基本原则 基本原则l(一)药品生产企业是变更研究和研究结 果自我评估的主体药品生产企业对产品的研发和生产、产品 的性质等有着最全面和准确的了解，产品发 生变更后，
6、对变更的原因，变更的程度及对 产品的影响，生产企业应当是最清楚的。要求:l 药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、 生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注 意对研究结果进行全面的分析:l 评价变更对产品品质的影响，即-l 变更前后产品质量是否等同，l 临床治疗是否等效。l 需特别注意加强对研究结果的自我评 估。l(二) 全面、综合评估变更对药品质量、 安全性、有效性的影响l 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变 更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性 和有效性带来全面的影响。l 有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚 无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更 对药
7、品质量、安全性、有效性的影响。l 这也是变更研究工作的出发点关联关系原料药 制备工艺质量研究结构确证安全有效性制剂处方工艺稳定性研究l1. 评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作 考察和评估变更对产品质量、安全性、有效 性的影响，包括-对产品化学、物理学、微生物学、生物学 、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进 行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的 类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产 品影响程度等综合考虑确定。l 例如:对于变更前后产品杂质变化的考察- - l a. 首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前 后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。l b.
8、 如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原 有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进 行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的 研究工作外, 还需结合变更的特点及具体变 更情况，选择其他重要项目进行研究。l 2. 评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、 生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行 研究验证工作的基础上，进行全面的分析， 评估变更对药品质量、安全性及有效性方面 的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较 和分析，来判定变更前后结果是否是等同的 。这些比较性研究既包括溶出度、释放度等 项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方 面性质的
9、全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体 项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和 分析。严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持等同、等效-产品质量等同，临床治疗等效。(三) 关于研究用样品的考虑已上市化学药品变更发生在产品获准 上市后的生产阶段，研究验证应采用- -中试以上规模的样品。l 变更前后产品质量比较研究（如溶出 度、释放度比较实验）-一般采用变更前3批生产规模样品和 变更后13批样品进行。变更后样品稳定性试验-一般采用13批样品进行36个月加 速实验和长期留样考察，并与变更前3 批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更 对
10、产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素 综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳 定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时 间。（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工作可按照本指导原 则中各项变更研究工作的基本思路分别进行 。由于这些变更对药品安全性、有效性和质 量可控性影响程度可能不同，研究工作总体 上应按照技术要求较高的变更类别进行。 总体思路结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 三. 原料药制备工艺 变更的几种情况l（1）工艺路线的变更：l 由于采用新工艺路线、新技术，使得制备 工艺发生变化, 目的:l -提高产品质量;l -降低成本, 扩
11、大生产, 增加利润;l -环保和劳保的需要;l -避免专利侵权的需要;实例1. 黄连素 -提高产品质量l 黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来 的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合 物。l 该品在我国已经有很长时间的临床应用历 史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。 l 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适 宜工业化生产。后采用新的工艺路线, 设计了从胡椒乙胺与邻甲氧 基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放 大成功,产品纯度大大提高。实例2. 紫杉醇 -降低成本, 扩大生产, 增加利润l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵
12、巢癌、乳腺 癌、非小细胞肺癌等十几种 癌症l目前主要来源于红豆杉属植 物理化性质l英文名：Paclitaxel, Taxol l分子式：C47H51NO4l水溶性：0.7mgmll稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化 ，但极难还原；紫杉醇研发过程年 代进进 展1958 开始大规规模植物药药研发筛选发筛选1967 发现发现 紫杉醇抗癌活性1968 从红红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结结构鉴鉴定1979 发发表作用机制1983 临临床试验试验1985 临临床II期1991 临临床III期1992 FDA批准上市本品为过去15年 中开发的最好的 抗癌药物20世纪9
13、0年代抗 肿瘤药的三大成 就之一汤姆森科技桂冠 奖.市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量2g /人, 500万人/年1000kg/年 实际销量实际销量350 kg/年紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题l上游产业药源问题l下游制剂产业药效（活性、水溶性 ）安全性生物相容性药源问题红豆杉国家一级保护野生植物，全球十大 濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量 低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮
14、=1kg Taxol=500 病人药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁 殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉 幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取其他产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）化学合成l全合成1994年获得成功现有六种途径l半合成以10-DAB和 Baccatin 作为半合成 原料获得紫杉醇新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取 相
15、 对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化 生产4、获取紫杉醇构效关系信息 ，进行结构改造药源问题解决办法（三）生物方法l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成优点：1、摆脱自然因素，可长期稳 定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯 化4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产未来发展方向l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜 力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色 化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物 Taxol实例3. 左氧氟沙星- -降低成本, 扩大生产, 增加利润l 系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。 l 该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星 的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用 于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染， 如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。 原合成工艺: 路线步骤长,收率低l 中科院上海有机化学研究所、上海三维制 药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合 成工艺作了改进:l 采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定 光学异构体。-利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用 ，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个 因难酶解而被保留，进而达到
