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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ QT 综合征相关突变基因作者：王英 廉姜芳 作者单位：315041 浙江省宁波市宁波大学附属医院李惠利医院心血管内科【关键词】 先天性长 QT 综合征先天性长 QT 综合征(Long QT Syndrome，LQTS) 是因编码离子通道蛋白的基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而引起的一组临床综合征，临床上表现为 QT 间期延长、ST-T 易变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes，TdP)及发作性眩晕。目前已发现十个与 LQTS 相关的致病基因，分别是KCNQ1(KVLQT1)、KCNH2(HERG)、S
2、CN5A、Ankyrin-B(ANK2) 、KCNE1(MinK)、KCNE2(MiRP1)、KCNJ2、Cav1.2、Cav3、SCN4B 、AKAP9、SNTA1 ，将 LQTS 分为LQT110 这 10 个亚型 1，如表 1。至今，在 LQTS 致病基因上共发现突变位点 500 多个，而大部分是 LQT1、LQT2 和 LQT3 三型。根据遗传特征临床上分为两种类型，一种是 Romano-Ward(RWS)综合征, 体染色体显性遗传，临床常见，不伴有先天性耳聋;另一种是Jervell-Lange-Nielsen(JLNS)综合征，为体染色体隐形遗传，伴有先天性神经性耳聋。LQTS 并非
3、一个常见的临床疾病，但由于该疾病发病突然、猝死率高、又多以青少年发病，近年来 LQTS 的分子生物学研究有了突破性的进展，尤其阐明了基因型和表现型关联性，为遗传学研究成果应用到个体化治疗提供了一个典范，LQTS 已成KKME-专业医学搜索引擎 http:/ KCNQ 与 KCNE11.1 KCNQ1 与 LQT1(1)KCNQ1 结构与功能1996 年，Wang 等2首先克隆了位于 11p15.5 的 KCNQ1 基因。它由 16 个外显子组成，长约 400kb，所有内含子序列在受体剪接区有不变的 AG 序列，供体剪接区有不变的 GT 序列，编码KVLQT1 蛋白，即延迟整流钾通道缓慢激活成分
4、(slowly activated delayed rectifier potassium channel，IKs)的 - 亚单位，由 6 个跨膜片段(S1 6) 、1 个门区及细胞内外的氨基(N-)和羧基(C-)末端组成1。(2)KCNQ1 作用机制：基因突变引起 IKs 的 亚单位功能受损,IKs 钾外流量显著减少，从而延长动作电位时间(Action period duration, APD)，心电图上表现为 QTc 延长和尖端扭转性室性心动过速，导致 LQTS1。KCNQ1 突变有错义突变、无义突变、剪接突变、氨基酸缺失、移码突变，大部分突变发生在跨膜区或细胞内部分。表 1 先天性长 Q
5、T 综合征基因亚型(略) 注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流，Ikr：快速激活延迟整流钾电流，ICa2+：L 型钙电流，INa :钠电流国外的研究表明，其突变可能通过显性负调控(KCNQ1 突变型通过一种毒性 作用干预正常野生型的功能) 或功能丧失机制(只有突变型失去活性)发挥作用的。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ KCNE1 与 LQT51997 年 Splawski 等3首次将 KCNE1 基因作为第五个LQTS 基因进行报道。它在 21q22.122.2，含有 130 个氨基酸，结构中仅有一个跨膜区，有 3 个外显子，2 个内含子位于 5-UTR，内含子的供体和受体剪接位点均有
6、 GT 和 AG1。MinK 蛋白是一种功能性钾通道，编码 Iks 蛋白的 亚单位。KCNE1 基因的突变报道较少，仅占 2%。1.3 KCNQ1 与 KCNE1 的关系KCNE1 与 KCNQ1 共同表达形成 Iks，KCNQ1 编码 Iks 亚单位和 KCNE1 编码 2 亚单位。4 个 亚单位组成一个四聚体,构成 Iks 的功能区。 亚单位是 亚单位的主要调节因子，是 Iks通道的整合蛋白。MinK 蛋白是通过其羧基端片段和 KVLQT1 的门区相互作用而形成 KVLQT1/MinK 复合体，从而共同调节通道动力学及提高通道复合体的稳定性3。MinK 可改变 Iks 通道的离子选择性以及
7、对电压的依赖性，从而调节后者的功能。尽管 MinK 能影响 Iks 通道的失活与开放，但它主要对 KCNQ1 的影响是使其通道激活的速度减慢 10 倍，而且MinK/KCNQ1 作为整个通道的通透性大约增加 3 倍( 与单一的KCNQ1 相比)3。MinK 除了与 KVLQT1 组合外, 还与 HERG 组合。因此MinK 会产生 LQT1 和 LQT2 的表现型。2 KCNH2 与 KCNE2KKME-专业医学搜索引擎 http:/ KCNH2(1)KCNH2 结构与功能：LQT2 的致病基因为 HERG( Humanether-a-go-gorelated gene)，位于 7q3536，
8、由 4 个 亚单位组成，每个亚单位有 6 个跨膜片段，1 个孔区及氨基和羧基末端，N 和 C 末端均位于细胞内，跨膜片段 S5、S6 及连接两者的胞内肽段共同构成通道孔的结构域，跨膜区与孔区是突变的好发位点。其编码(rapidly activated delayed rectifier potassium channel，Ikr) 的 亚基,调控着 IKr 的功能和表达,IKr 是心室肌细胞动作电位复极期中的主要外向电流4。(2)KCNH2 作用机制：HERG 基因突变则导致 IKr 通道失活，电流减少或消失，引起心肌复极延长。目前，基因库中收录的 HERG 突变共 200 种。HERG 突变
9、涉及通道的各个区域。目前将 HERG 突变致LQT2 的机制归纳为：合成异常;细胞内运输异常; 通道门控异常;通道离子选择性异常。一种突变可通过 4 种机制中的一种或数种发挥作用。其中合成异常和细胞内运输异常是 HERG 基因错义突变导致 LQT2 最常见致病机制。研究提示位于 HERG 通道 螺旋或者 折叠结构域的氨基酸替代与通道蛋白在细胞内的合成、修饰、成熟和运输异常相关5。2.2 KCNE2(1)KCNE2 与 LQT6：KCNE2 是 LQT6 的致病基因，定位于 21q22.1。KCNE2 编KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 123 个氨基酸的 MiRP1 基因相关蛋白，Mi
10、RP1 有 2 个 N-相关的糖基化位点，一条跨膜片段和 2 个蛋白激酶 C 介导的磷酸化位点，整个蛋白分子只有一个跨膜区即 4969 区域，推测只有一个跨膜片段。KCNE2 编码 IKr 亚单位。体外研究表明 KCNE2 能够与Kv4.2(kv-电压门控钾通道)结合调节其门控动力学。提示 KCNE2 不仅是 IKr 的 亚基，它可能同样作为瞬间外向钾电流(Ito)的 亚基调节其功能。KCNE2 变异可引起心肌细胞动作电位钾离子流的改变而延长动作电位的复极化。2.3 KCNH2 与 KCNE2 的关系MiRP1 的主要功能是作为辅助亚单位与钾通道的 亚单位HERG 一起形成完整的 IKr 通道
11、，调节其整体的开放与失活动力学，增加通道的稳定性。MiRP1 与 HERG 共同形成的稳定的复合物与机体自然的Ikr 通道在整体行为，对细胞钾离子的敏感性，通道的失活速度及更为重要的抗心律失常药物 E-4031 的反应等诸多方面均完全相同6。而且尽管整个通道的通透行为，开放动态均受到 MiRP1 的影响而改变，但是 HERG 通道开放的特性并没有改变，除极时 Ikr 通道激活产生小的外向电流，然后快速失活，在复极时转化为关闭状态的速度缓慢，允许更多的离子流通过。3 SCN5A、Cav3 和 SCN4BLQT3 的致病基因是 SCN5A，定位于 3p2124。由 28 个外显子组成，编码一长约
12、2016 个氨基酸的蛋白，该蛋白在细胞膜上KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 4 个结构类似的同源结构域(Domain,D-D)，每个区域由 6个跨膜片段组成，4 个区共有 24 个片段。其中 S5 和 S6 片段之间的连接环构成通道孔，通道孔具有不对称结构，其选择性使 Na+通过。S4 片段为通道的电压感受器，当细胞膜电位除极时可使 S4 片段发生跨膜移动，激活钠通道产生钠电流。该基因编码心肌 Na 通道 亚单位。SCN5A 的基因突变可改变钠通道的正常结构，进而改变钠通道的功能，并导致心律失常的发生。SCN5A 突变主要通过以下遗传机制引起心律失常：功能缺失性突变：使钠通道失活延迟、
13、形成无功能通道、钠通道快速失活;功能获得性突变：引起钠通道失活减慢，及晚期钠电流的增加。至今，在 SCN5A 基因上已发现 175 个突变位点，其中 75个位点引起 LQT37。SCN5A 突变致 QT 间期延长机制：突变多数集中在与通道灭活相关的区域，突变使钠通道失活延迟，2 相的Na+电流持续不失活，使复极和动作电位的时程延长。由于动作电位时程的异常延长，使早期后除极及触发活动增加，并易诱发尖端扭转型室速。研究表明钠通道的失活延迟与心率减慢有关，因而LQT3 患者多在心率缓慢或睡眠时发病。Matteo 等报道了致 LQT9 的基因 Cav3，并证实它的发病机制通过改变 INa。2007 年
14、 Argelia 等8首次报道了致 LQT10 的SCN4B 突变基因，这两型均与 LQT3 相似。4 ANK2KKME-专业医学搜索引擎 http:/ ANK2 定位于 4q25q27。其功能是在心肌细胞横管和肌质网中将 Na/Ca 交换器、Na/K ATP 酶和三磷酸肌糖受体(InsP3)有机地组合在一起。维持心肌细胞正常的收缩功能和Ca2+信号转导功能。心脏多种细胞 ANK2 均有表达，例如心房、心室及心脏浦肯野氏纤维。因此,导致 ANK2 功能丧失的突变可能导致心脏传导、心房律、心室律、窦房结和房室结多种功能的异常。ANK2 突变首先在一个法国大家系中发现，Schott 称其为 LQT
15、4。但该家系受累家族成员与其他 LQTS 不同，Mohler 等发现了 ANK2 突变患者表现为不同类型的心律失常包括心动过缓、窦性心律失常、特发性室颤、CPVT 和猝死，而并不均伴有 QTc 延长。说明 ANK2功能异常代表了不同于典型 LQTS 的一组临床病征。故导致一组不同于典型 LQTS 遗传性心律失常综合征。5 KCNJ2KCNJ2 位于 17q23，编码内向整流钾通道 Kir2.1 亚单位。Kir2.1 包括四个相同的 KCNJ2 编码的 亚单位。每个 亚单位包括两个跨膜结构域(M1 和 M2)，M1 和 M2 由一个约 30 个氨基酸的孔区环襻相连，环襻中央有孔区，孔区位于膜的细胞外侧，这一区域含有钾离子的识别序列G-Y-G 。正是由于识别序列 G-Y-G 的存在决定了钾通道的特异性离子选择性9。目前已发现 27 个 KCNJ2 突变可引起 Andersen 综合征(即LQT7)。Andersen 综合征中 KCNJ2 突变通过对 Kir2.1 通道的抑制作用引起复极化末期 Ik1 电流强度减少，从而延长了心肌细胞动作电KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.
