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1、第十四讲 肿瘤放射生 物学余健肿瘤放射生物学n放射生物学中辐射的类型n细胞周期和细胞死亡n射线对细胞周期的影响n辐射损伤的类型n辐射诱导的DNA损伤和修复n早、晚反应组织和分次剂量及总治疗时间的关 系n受照射细胞的9种命运n分次放射治疗的生物学基础n细胞存活曲线n临床放射治疗中的非常规分割治疗n病案实例n放射防护剂和放射增敏剂引言n放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织和 生命组织及生命有机体作用的分支科学，涉及 两个范畴：放射物理学和生物学。n体细胞的分类：干细胞，能自我更新并产生分化细胞群（如造 血系统、表皮和小肠被覆粘膜）转化细胞，这些细胞动态的进入另一个细胞群 （如网织细胞分化为红细胞
2、）成熟细胞，是完全分化了的失去有丝分裂活力 的细胞。一、放射生物学中辐射的类 型n线性能量传递（ LET）：运动的 带电粒子穿过介 质时能量的丢失 。在介质中带电 粒子的LET是 dE/dL的商。在 此dE是特定能量 的带电粒子在dL 的传递距离中所 给予介质的局部 平均能量。单位 ：KeV/um。二、细胞周期和细胞死亡有丝分裂期（M）的细胞 或接近有丝分裂期的细胞 是放射最敏感的细胞； DNA合成期（S），晚S期 细胞通常具有较大的放射 耐受性； 若G1期相对较长， G1早 期细胞表现相对更耐受， 其后渐渐敏感， G1末期 相对更敏感； G2期细胞通常较敏感，其 敏感性与M期的细胞相似 ；射
3、线对细胞周期的影响 n G1期抑制：一般来说，在快速分裂的细胞中 ，照射并不影响G1到S，在缓慢分裂的 细胞中 ，照射可使G1到S减慢。G1抑制与细胞内的 P53有关。n S期延长： 辐射可引起细胞缓慢通过S期，主 要是由于DNA合成受到抑制的缘故。n G2期阻滞：细胞受照后有丝分裂指数立即下 降，因为细胞进入G2期后受到完全而短暂的阻 滞。n不同细胞周期的放射敏感性：G2/M最敏感， G1早期相对抗拒，G1末期相对敏感，S期最抗 拒。三、细胞的照射电离辐射的直接作用和间接 作用n直接作用是指辐 射直接与细胞的 关键靶相互作用 。靶原子本身通 过库伦相互作用 被电离或激发， 导致物理和化学 的
4、连锁事件，最 后发生生物损伤 。n间接作用是指辐 射与细胞内的其 他分子或原子（ 主要是水，细胞 成分的85%为水 ）相互作用，产 生自由基，在细 胞里自由基通过 扩散损伤细胞内 的关键靶。在辐 射与水的相互过 程中产生寿命极 短的活化自由基 ，自由基可顺序 引起细胞内关键 靶的损伤。辐射诱导的DNA损伤和修复nDNA是引起一系列放射生物学效应（包括细胞死亡、 突变和致癌作用）的关键靶。射线对DNA的损伤包括 单链断裂和双链断裂。细胞受X射线照射后会发生许多 单链断裂。然而在完整的DNA，单链断裂对细胞杀灭 几乎没有什么作用，因为它们很容易以对侧的互补链 为模板而使损伤得到修复，但如果是错误的
5、修复则可 能产生突变。nDNA的两条链都发生断裂，但彼此的分开的（间隔一 段距离），也很容易发生修复，因两处断裂的修复是 分别进行的。相反，如果两条链的断裂发生在对侧互 补碱基位置上，或间隔几个碱基对，这时可能会发生 双链断裂，从而导致染色体折成两段。双链断裂被认 为是电离辐射在染色体上所致的最关键的损伤，两个 双链断裂的相互作用可以导致细胞的死亡、突变致癌 作用。n直接作用是高LET粒子与生物物质相互作用的主要过 程。n低LET辐射（稀疏电离辐射），如X射线或电 子线约2/3的生物损伤是由间接作用所致。间 接作用可被化学增敏剂或辐射防护剂修饰。n间接作用过程：n初级光子相互作用（光电效应，康
6、普顿效应和 电子对效应）产生高能电子；n运动的高能电子穿过组织与水产生自由基n自由基可造成DNA因化学键断裂所引起的变化 ；n化学键变化导致生物效应；/值/值：代表了修复的能力。型损伤是 致死性损伤，型损伤是亚致死性，可修 复的。 /值越大，说明发生的亚致死 性损伤越少，即发生修复的机会和能力 越小。早反应组织修复能力低， /高 ，晚反应组织修复能力强， /低。早反应组织和晚反应组织n早反应组织：细胞更新快，因此照射后损伤很 快会表现出来。这类组织/值通常比较高 。损伤之后是以活跃增殖来维持组织中的细胞 数量的稳定并使损伤得到修复。早期反应组织 是机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应 强烈的
7、组织，如上皮、粘膜、骨髓、精原细胞 等n晚反应组织：细胞更新慢，照射后损伤出现慢 。 /值比较低。晚反应组织指机体内那些 无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功 能的细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉 管系统等。早、晚反应组织与分次剂量n晚反应组织的损伤程度与分次剂量密切 相关，分次剂量越大，损伤越严重。后 期并发症越严重。降低分次剂量会增加 组织的放射耐受性。早、晚反应组织与总治疗时 间n晚反应组织更新慢，在照射期间一般不 发生代偿性增殖，因此对总治疗时间不 敏感。总治疗时间与肿瘤的控制率密切 相关，因为肿瘤存在照射后的再增殖即 在群体化。缩短照射时间，克服肿瘤在 增殖，可以提高肿瘤的控
8、制率。早反应 组织类似于肿瘤组织，亦存在再增殖， 且在增殖有利于正常组织的修复。缩短 治疗时间会加重早反应组织的损伤。受照射细胞的9种命运n没有效应；n分裂延缓：细胞的分裂进程延缓；n凋亡：细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近 细胞所吞噬；n再繁殖失败：细胞在试图进行第一次或后续有丝分 裂时死亡；n基因组的不稳定：辐射诱导的基因组不稳定会导致 延后的再繁殖失败；n突变：细胞活着，但保留着突变；n变异：细胞活着，但突变所致的变异显形可能致癌 ；n旁观者效应：受照射细胞可传送信号给邻近的未照 射细胞，诱导这些细胞发生遗传学上的损伤；n适应性反应：受刺激的受照射细胞对后续照射的再 次作用变德更耐受
9、；分次放射治疗的生物学基础n4Rs：细胞损伤的修复（repair of radiation damage）、细胞周期重新分布（ redistribution with the cell cycle）、氧效应 及乏氧细胞再氧化（the oxygen dffect and reoxygenation）、再群体化即再增殖（ repopulation，reproliferation）辐射损伤的时间标尺一、细胞放射治疗的修复n辐射损伤的类型 1.致死性损伤：受照射后细胞完全丧失了分裂增 殖的能力，是一种不可能修复不可逆的损伤 2.亚致死性损伤：细胞受照射后，细胞的部分靶 而不是全部靶被击中，通常指单链断
10、裂。可以 修复。 3.潜在致死性损伤：指在正常状态下应当在照射 后死亡的细胞，若在照射后置于适当的条件下 由于损伤修复而又可以存活的现象。但若得不 到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤 。细胞放射损伤的修复 n亚致死性损伤的修复(sublethal damage repair,SLDR) ：指将某一既定单次照射剂 量分成间隔一定时间的两次后，所观察 到的存活细胞增加的现象。n低LET射线照射后才有亚致死性损伤及 其修复。 n衡量亚致死性损伤的修复的指标：n T1/2：亚致死损伤半修复时间，50%细 胞损伤修复所需要的时间。不同组织 T1/2是不同的。T1/2代表了修复的速度 。如：小肠上皮
11、细胞，属于早反应组织 ，T1/2为0. 5小时左右，照射后3小时即 完成损伤修复。脊髓属于晚反应组织， T1/2大约2.4小时，照射后大约24小时才 完成修复。n/值潜在致死性损伤修复(protential lethal damage repare,PLDR) n细胞在单次剂量照射后如仍处于 非增殖状态（ 缺氧或生长在相互抑制的情况下），它们的存 活率就较照射后处于增殖 状态的细胞高。主要 原因是在照射后应死亡的细胞，由于照射后处 于非增殖状态而使细胞有更多的时间来修复 DNA损伤。nPLDR的临床意义 1.可能增加非增殖性细胞群（如晚反应组织）的 耐受量。 2.可能是某些增殖慢的肿瘤产生放射
12、抗拒性的原 因之一。二、细胞周期的再分布n不同的细胞周期有不同的放射敏感性， 在每次放射治疗时，只能杀伤相对敏感 的细胞群，而剩下相对抗拒的细胞。分 次照射中，存在着处于相对放射抗拒期 细胞向放射敏感时相分布的现象，有助 于提高射线的杀伤效果。三、氧效应和乏氧细胞的再 氧合n氧效应：氧在放射线和生物体相互作用中所起 的作用。n氧增强比：在乏氧及空气情况下达到相等生物 效应所需的照射剂量之比。n对大多数细胞来讲，单次剂量照射后，OER值 为2.5-3.0。即杀灭乏氧细胞所需放射剂量是杀 灭有氧细胞的2.53倍。在分次照射时，OER 会相应地降低。即分次照射可以有助于乏氧细 胞的敏感性提高。机制；
13、氧固定学说n乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细 胞的存在主要有以下两个原因：慢性乏氧：由 于肿瘤细胞离开血管较远，而氧的扩散距离有 限，因而使离开血管较远的肿瘤不能得到充足 的营养物质和氧供应，导致这部分肿瘤细胞内 的 氧含量下降而形成乏氧状态。急性乏氧：由 于肿瘤内血管痉挛或细胞阻塞而导致血管周围 的肿瘤细胞处于乏氧状态。n乏氧细胞的再氧合：不同肿瘤细胞中存在不同 比例的乏氧细胞，照射时，射线杀死全部的有 氧细胞，剩下乏氧细胞。在分次照射间期，一 部分乏氧细胞又重新氧合。因此，分次照射可 以增加对乏氧细胞的杀伤，使OER下降四、再群体化n定义：损伤之后，组织的干细胞在机体的调节 机制的
14、作用下，增殖、分化、恢复组织原来形 态的过程。n主要发生在早反应组织和肿瘤组织。早反应组 织在照射开始后很快产生细胞的增殖。小肠上 皮细胞在照射后24小时开始增殖，结肠和胃则 晚一些。但后期反应组织如肾小管，却要在照 射后很长一段时间才会产生细胞的增殖。口腔 粘膜炎症于常规照射开始后的14-21天出现， 可是细胞的增殖却于10-21天开始，细胞的增 殖能增加正常组织的耐受性，相当于平均每天 1Gy。细胞存活曲线n细胞存活曲线（cell survival curves）:是描 述放射线照射剂量和细胞存活分数之间 关系的曲线。n细胞存活的概念细胞存活：受照射后细胞是否保留无限 增殖的能力，即具有再
15、增殖的完整性。在离体细胞培养中，细胞群经照射后， 能分裂繁殖成一个大于50个细胞的细胞 群的细胞称为克隆源性细胞，即有增殖 能力的细胞。一、指数存活曲线n单靶单击模型: SF=e-D或SF=e-D/D0 D0=1/n靶学说:认为在细胞内存在对辐射敏感的区域, 称之为”靶”,靶的体积小,只有细胞的若干分之一 ,只有当辐射击中敏感的靶区是才引起损伤效应 .目前认为, DNA是辐射作用的关键靶n单击学说:生物大分子或细胞的敏感靶区被电离 粒子击中一次,即足以引起生物大分子的失活或 细胞的死亡.二、非指数存活曲线 n包括：多靶单击模型线性二次模型。多靶单击模型n多靶单击模型认为，一个细胞有几个靶 ，这
16、些靶都是相同的，只有当所有的靶 都失活，细胞才会死亡。SF=1-(1-e-kD)NnN值：外推数(extrapolation number). 指细 胞内所含的放射敏感性的区域数，即靶 数。nSF2：细胞在2 Gy照射后的细胞存活率。靶学说的适用范围n靶学说基本上适用于生物大分子受到电 离辐射产生的电离粒子的直接作用所致 的效应。以下情况不适用：1）由放射间接作用引起的生物效应2）由外来的物质或因素，如放射防护剂 、放射增敏剂或氧效应等时，影响了射 线的原初损伤3）受照得细胞是具有不同放射敏感性的 几种细胞的混合体4）照射后细胞的再修复作用，以及代谢 过程继发效应影响生物效应的观察线性二次模型n此模式认为，细胞的杀灭分为两个部分，一部分为单 击所致的细胞死亡，即不可修复的细胞死亡，此部分 与照射剂量成正比；另一部分为双击或多击所致的细 胞死亡，即可修复的细胞损伤部分，此部分与照射剂 量的平方成比例。S=e-D-D2nS是照射剂量为D时的细胞存活率。n是两个常数，代表了单击所致的细胞死亡，代 表了双击所致的细胞损伤。n/
