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1、化疗相关性口腔黏膜炎 肖淑欣 血液淋巴瘤科 化疗相关性口腔黏膜炎 ( chemotherapy- induced oral mucositis，OM)：化疗所致的口 腔黏膜炎症性和溃疡性病变，表面有伪膜 覆盖，多见于颊部及咽壁两侧、口唇、口 角、牙龈及舌面、舌边缘等处，是化疗中 常见的毒副作用之一。定义发病率 接受标准剂量化疗的患者约40%发生口腔 黏膜炎，而接受大剂量化疗的患者超过 70%发生口腔黏膜炎，其中有 20%以上发 展成重度黏膜炎。 溃疡常常引起疼痛，影响患者的生活质量 ，严重者进食、喝水、吞咽困难，甚至无 法言语，导致营养不良，机体免疫力下降 ，继发全身感染，影响肿瘤治疗时机。
2、OM高危人群 1)恶性血液病患者(如白血病、淋巴瘤 ) 2)使用抗代谢类药物化疗的患者; 3)有牙周疾病、口干症或口腔疾病的患者 4)化疗期间有肾脏疾病或肾功能差的患者 5)营养状况差的患者。临床表现 OM初期表现为白斑，继而出现触之疼痛的 红斑、黏膜破溃糜烂，形成一个或数个大 小不等的溃疡，其周围红肿、疼痛，严重 时黏膜广泛糜烂，可达咽及食管，甚至可 达肌层，表面覆盖一层伪膜。 其中，口腔溃疡是口腔黏膜炎的主要表现 形式，溃疡导致部分神经末梢暴露，常使 患者感到不同程度的疼痛。发病机制 OM的发病机制错综复杂，至今仍尚未完全 阐明。 Sonis等提出黏膜炎的发生是由上皮细胞介 导及黏膜下层组
3、织和细胞发生的一系列动 态生物行为或反应。黏膜炎的发生分为启 动期、早期损伤反应期、信号放大期、溃 疡期及愈合期。1)启动期 黏膜组织暴露于化疗药物中，导致细胞 DNA 损伤和非 DNA损伤。DNA损伤直接破坏上皮 细胞和黏膜下组织，释放活性氧 ( reactive oxygen species，OS )。OS可以破坏细 胞、组织和血管，激活一系列转录因子，导致 进一步生物学行为或反应。 非 DNA损伤包括神经酰胺合酶水解细胞膜脂 质，破坏细胞膜，高水平的神经酰胺参与细胞 凋亡。此外，化疗后成纤维细胞内的金属蛋白 酶被释放出来，导致内皮下基质和内皮细胞遭 到破坏。2)早期损伤反应期 此期 DN
4、A链断裂激活信号转导途径，转录 因子 P53和核因子 -B ( nuclear factor- B，NF-B)被激活。NF-B是最重要的转 录因子，激活其他转录因子导致肿瘤坏死 因子 - ( tumor necrosis factor-，TNF -)、白细胞介素 -6( interleukin-6，IL-6) 和 IL-1等促炎因子产生，高水平的炎性因 子引起组织和内皮的损伤，从而导致内皮 细胞受损和死亡。3)信号放大期 促炎因子不仅破坏内皮细胞的表面，而且通过 正反馈调节系统进一步扩大黏膜损伤。TNF- 不仅激活 NF-B，而且激活丝裂原活化蛋白 激酶 ( mitogen-activated
5、 protein kinases ，MAPK)，继而激活两面神激酶 ( janus kinase，JNK)。JNK可以调节负责转录过程的 激活子蛋白 -1( activator protein-1，AP-1) ，最终激活 caspase3，导致细胞凋亡。TNF- 还可以激活神经磷脂酶，通过神经酰胺途径 导致细胞凋亡。4)溃疡期 损伤和死亡的细胞发生萎缩脱落，溃疡形 成，黏膜屏障破坏，导致细菌感染。细菌 的细胞壁可以激活更多的促炎因子，如 TNF-、IL-1和 IL-6等，导致进一步组织 损伤。此期患者症状很重，一般发生在中 性 粒细胞减少时期，即化疗后 714 d。5)愈合期 黏膜下的细胞外基
6、质发出不同信号，上皮 组织迁移、增殖和分化，正常菌群开始重 建。诊断和鉴别诊断 OM的诊断包括临床表现、化疗药物使用史、溃疡出现 时间及部位。 OM临床表现为口腔黏膜潮红、水肿、红斑、水疱、溃 疡和感觉麻木等，一般出现在化疗后714 d，多位于 软腭、舌体及颊黏膜等部位。 真菌、病毒感染和移植物抗宿主病 ( Graft-versus- host disease，GVHD )易误诊为 OM。溃疡表面覆盖 一层伪膜，易误诊为念珠菌感染，病毒感染所致黏膜炎 部位局限，多位于硬腭、龈沟及舌背，且常伴有发热。 粒细胞减少患者可通过细胞培养及脱落学检查来明确是 黏膜炎还是病毒感染或真菌感染。GVHD病主要
7、发生在 异基因造血干细胞移植后造血重建过程中，口腔黏膜呈 苔藓样改变，常伴随口干症状。分级标准世界卫生组织 ( World Health Organization，WHO)分级标准 WHO制定的抗癌药急性及 亚急性毒性反应分级标准为 : 0级:口腔黏膜正常 ; 级:口腔黏膜红斑和咽痛; 级:口腔溃疡，能进食固体 食物 ; 级:口腔溃疡，能进食流食 ; 级:口腔溃疡，不能进食， 需肠外或肠内营养支持。Woo等8将上述分级标准改良 ，半定量分为 0 级: 0级:口腔黏膜完整，无疼痛 ; 级:口腔黏膜有 12个直径 10 cm溃疡，轻度疼痛，不 影响进食 ; 级:口腔黏膜有 1个直径1 0 cm溃疡
8、和数个小溃疡，疼痛 加重，能进半流质饮食 ; 级:口腔黏膜有 2个直径1.0 cm溃疡和数个小溃疡，疼痛明 显，只能进流质饮食 ; 级:口腔黏膜有 2个以上直径 1.0 cm的溃疡和 (或)融合溃 疡，疼痛剧烈，不能进食。美国国家癌症研究所不良事件通用 标准分级标准依据美国癌症协会所建立的抗癌药物常见毒性不 良反应标准将 OM分为 5级: 1级:无痛性红斑或轻微疼痛，不需要药物治疗 ; 2级:中度疼痛，不需要药物治疗，但患者需改变 饮食结构 ; 3级:重度疼痛，需要药物治疗 ; 4级:严重威胁生命，急切需要药物治疗 ; 5级:死亡。口腔黏膜炎评分分级标准 口腔黏膜评分系统常用于评估 OM，主要
9、 评估上唇、下唇、颊黏膜 (左、右侧 )、舌 体 (左、右侧 )、舌底、软腭、硬腭 9个部 位的溃疡面积大小和红斑严重程度，精确 度较高，但是比较复杂，耗时耗力。OM防治进展 目前防治 OM的措施主要包括 :减轻化疗药 物对黏膜的损伤、清除氧自由基、抑制炎 性介质、促进黏膜愈合、抑制细菌生长及 止痛等对症支持，以减轻 OM对患者造成 的严重影响。 大多数的标准集中于口腔症状、体征和功 能障碍。目前尚缺乏客观评定 OM的仪器 和方法，这些分级虽然带有一定的主观性 ，但在口腔黏膜炎临床试验研究中具有特 殊的价值。生长因子和细胞因子帕利夫明 ( Palifermin) 即重组人角质化细胞生长因子 1
10、( recombinant human keratinocyte growth factor-1， rhKGF-1)，能与酪氨酸激酶受体纤维母细胞生长因子受体 2b( fibroblast growth factor receptor 2b，FGF2b )特异性结 合，刺激上皮细胞增殖、分化。当人体上皮细胞损伤时，角质 化细胞生长因子 ( keratinocyte growth factor，KGF)产生增 多。KGF可以上调谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽 -S转移酶等 解毒酶，减少OS对细胞的损伤，解毒酶激活或上调DNA多 聚酶、蛋白酶 C和酪氨酸激酶，阻止 DNA链的破坏。KGF通过 调节凋
11、亡和抗凋亡因子抑制上皮细胞凋亡，从而阻止细胞损 伤。此外，细胞因子 IL1、IL-6和 TNF-也在黏膜炎的形成中 发挥重要作用。KGF下调 Th1分泌促炎因子 TNF-和干扰素 ( interferon-，IFN-)，上调 Th2分泌的细胞因子 IL-4和 IL- 13。 帕利夫明是第一个特异性改善大剂量化疗所致黏膜毒性的药物 ，已被美国食品药品管理局 ( Food and Drug Administration ，FDA)批准使用。 多国癌症支持治疗协会 /国际口腔肿瘤协会( Multinational Association of Supportive Care in Cancer /
12、International Society for Oral Oncology，MASCC /ISOO)指南推荐在预处 理前 3d和移植后 3d使用帕利夫明 ( 60 g/kg /d)，预防血液 肿瘤患者自体移植中大剂量化疗和全身放疗 ( total body irradiation，TBI)所致口腔黏膜炎。在异基因 HSCT中，关于 帕利夫明的疗效仍处于研究观察中，主要顾虑在于对 GVHD病 的影响。 rhKGF-1是目前最具前景的药物，但是价格昂贵，仅对自体移 植有确切疗效，尚未广泛应用，且缺乏长期随访观察研究。重组人粒 /巨噬细胞集落刺激因子(rhGM- CSF) 近年来发现 rhGM-
13、CSF在黏膜溃疡创面愈合 中发挥重要作用。 敬雪明等应用 rhGM-CSF混悬液涂布血液肿 瘤 OM患者溃疡处，治疗效果明显优于常规替 硝唑漱口液。 律娜等按照国际循证医学标准检索研究文献进 行分析，表明 GM-CSF治疗口腔黏膜炎可明 显缩短溃疡愈合时间，总有效率达 90%以 上。国外关于 GM-CSF防治 OM的疗效一直 存在争议，MASCC / ISOO指南不推荐使用 GM-CSF漱口预防 HSCT中 OM。重组人表皮生长因子 (rhEGF) rhEGF能与人表皮细胞膜上的 EGF受体结合，加速 创面肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖，促进上皮 细胞迁移、增殖、分化，加速创面愈合。 马姗等将
14、金因肽 (主要成分为 rhEGF)喷于溃疡面上 ，每日 4次，治疗有效率为95 5%。Kim等发现 rhEGF口腔喷雾可减轻 3、4级(重度 ) OM的严重程 度，3级以上 OM发生吞咽和喝水困难明显减少， 使用吗啡类止痛药时间明显缩短。 但是，EGF和 EGF类似肽在人类肿瘤细胞过度表达 ，可能参与肿瘤的发病机制。因此，局部使用 rhEGF可能有使肿瘤生长的风险。 局部冷冻疗法 局部冷冻疗法能使口腔温度下降，减缓局部血 液流速，使化疗药物从血管中转移至组织间隙 被稀释，从而减少药物对黏膜的刺激，减少 OM的发生。 Katranci等发现口腔冷冻疗法可减轻氟尿嘧啶 ( fluorouracil
15、，5-FU)所致 OM的严重程度， 特别是化疗第 714天。Peterson等18 表明口腔冷冻疗法预防 -FU和大剂量美法仑所 致 OM有效。 目前尚未见口腔冷冻疗法预防除 5-FU和马法 兰外化疗所致 OM的有效性研究。低强度激光疗法（ LLLT） 可以促进伤口愈合，显著减少中性粒细胞 浸润及抑制环氧化酶 -2 ( cyclooxygenase -2， COX-2)表达而发挥抗炎作用，缩短溃 疡持续时间和愈合时间，减轻溃疡严重程 度。 目前 主要应用于造血干细胞移植所致口腔 黏膜炎，此技术需要专业培训的医师和专 门的设备才能开展，在一定程度上限制了 其发展。细胞保护剂 氨磷汀是一种含巯基的
16、前体药物，进入人体内后结 合细胞膜上的碱性磷酸酶，转化为具有游离巯基的 活性代谢物W-1065，可以清除OS、活化的铂 类及烷化剂。由于肿瘤多是厌氧代谢，pH值范围较 低，而碱性磷酸酶的活性与 pH值成正比，氨磷汀 对正常组织具有更好的保护作用。 秦童等在化疗前应用氨磷汀预防 OM，发现氨磷汀 组 OM发生率为6.9%，对照组为25.0%，表明氨磷 汀对 OM具有预防效果。 但是氨磷汀可以导致高血压、恶心、呕吐、发热、 寒战、呼吸困难、皮疹和荨麻疹及味觉改变等不良 反应。硒剂 硒是人体必需的微量元素，是谷胱甘肽过氧化 物酶的重要组成部分，具有细胞保护作用。 Jahangard-afsanjani等采用随机、双盲、 安慰剂对照研究，观察口服硒防治异基因 HSCT预处理所致口腔黏膜炎的疗效，结果硒 剂组重度口腔黏膜炎 (34级)的发生率
