口服降糖药物的应用

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1、*1口服降糖药物的应用*22型糖尿病的发生的基本环节l 胰岛素分泌缺陷l 胰岛素生物作用障碍*3胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种病 理生理异常的演变糖尿病发生NGT*4口服治疗糖尿病药物分类磺脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗格列酮

2、，吡格列酮 研发中的药物*5各类口服降糖药的作用部位非磺脲类 磺脲类胰腺胰岛素分泌受损糖苷酶抑制剂肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉 脂肪二甲双胍 噻唑烷二酮类二甲双胍 噻唑烷二酮类*6口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究) 磺脲类0.9 - 2.5% 二甲双胍0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制剂0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂 (瑞格列奈)1.7 - 1.9% (那格列奈)0.6 - 1.0% Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-371*7口服降糖药适应证l

3、用于治疗2型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者*82型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空 腹： 4.46.1 7.0 7.0非空腹： 4.48.0 10.0 10.07.5130/80 140/901.1 1.10.9 4.0理想 尚可 差*9口服药的选择原则 疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人）*10磺脲类药物*11磺脲类药

4、物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素 可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道， 使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高， 促使胰岛素分泌 部分磺脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗*12ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（ SURx/Kir6. x）4 *13生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATP ADPK+ATP去极化钙内流 胰岛素分泌分泌颗粒钙内流*14常用磺脲类药物的临床特点*15磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲

5、）老年人慎用，个体差异较大l 体重增加（高胰岛素血症）*16磺脲类药物总结适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者 临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用诺和龙没有肾功能不全的禁忌症*17非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈*18胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）Kir 6.2*19瑞格列奈疗效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21，18971903l 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ll 瑞格列

6、奈 降低空腹血糖4.1mmol/ll 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%*20-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%)二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈疗效与其他药物比较Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)*21胰岛素促泌剂的代谢途径*22Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.诺和龙 - 肾功能不全时可安全使用 92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委

7、员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药*23瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正*24Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发 生 低 血 糖 的 比 率 (%)瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比

8、较*25瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）1. 作用更快、持续时间更短2. 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著， 更符合生理3. 控制餐后高血糖的效果更好4. 低血糖发生率更低5. 在肾功能不全患者可以安全使用*26瑞格列奈具有良好的剂量依赖性100250200150090 min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mgPLACEBO餐时口服诺和龙Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) *27推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用最大剂量: 4mg/次,16mg/日1.0 mg a.c.or以

9、往曾使用口服降糖药或HbA1c 8% 2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法*28双胍类药物l种类 二甲双胍 苯乙双胍l作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收*29双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes

10、 Association:1994*30二甲双胍活化 AMPK 系统二甲双胍作用对AMP活化的蛋白激酶的影响。 Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. J Clin Invest. 2001 降糖药二甲双胍通过非腺嘌呤核苷酸机制活化AMP活化的蛋白激酶级联作用。 Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Diabetes

11、. 2002 二甲双胍增加2型糖尿病患者骨骼肌的 AMP-活化的蛋白激酶活性 。 Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Diabetes. 2002 降糖药罗格列酮和二甲双胍通过不同的信号途径刺激AMP-活化的蛋白激酶 。 Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D J Biol Chem. 2002 *

12、31当ATP减少时，AMPK一方面通过抑制糖原、 脂肪和胆固醇的合成,减少ATP 的利用另一方面,通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运 等,增加ATP 的产生*32二甲双胍药代动力学l 摄取6小时内，从小肠吸收l 达峰时间为12小时l 半衰期为48小时l 从肾脏中清除*33二甲双胍剂量二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day；最大剂量 2.5g/day二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day*34双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者 尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见*35双胍类药

13、物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体 重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗 剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖*36噻唑烷二酮类罗格列酮 吡格列酮*37噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位*38噻唑烷二酮类的作用机制PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZF

14、ATTY ACID*39TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23*40噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁 忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能*41TZD的常用剂量药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert*42-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇*43-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双 糖 酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖

15、阿卡波糖- - - -伏 格 列 波 糖- -*44-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效Industrial Biology 2003,3,33(1)糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比*45-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的 碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸*46口服降糖药失效主要指磺脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月 后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后 疗效逐渐下降，血糖不能控制*47口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限 继发失效 2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加*48口服药联合应用的益处改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护 细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应*497698HbA1c (%)10口服药 单药治疗饮食口服药 联合治疗口服药 + 基础胰岛素口服药单药治疗 逐渐加量糖尿病病程口服药 + 每天多次胰岛素注射保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案*50口服药 + 基础胰岛素口服药 + 每天多次胰岛素注 射饮食口服药单药治疗口服药联合治疗调整口服药剂量糖尿病病程7698HbA1c (%)10积极的治