[自然科学]卤化反应

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1、 第一章 卤化反应Halogenation Reaction主讲：蔡崇林 Email: 电话：13110433080Comprehensive Organic Functional Group Transformations Comprehensive organic synthesis卤化反应：在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤化合物 的反应工业应用：20世纪20年代以后 1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成 1931年：工业生产氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成卤代烷 现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间 体和工业溶剂1.制备含卤素的有机药物2.卤化物是官能团转化中

2、一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性卤化反应在有机合成中的用途：卤 化 反 应 的 类 型(底物类型分)不饱和烃的卤加成饱和烷烃、芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基-位的卤置换羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应常用的卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA）N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr第一节 不饱和烃的卤加成反应学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-

3、卤代酰胺、卤化氢对不饱和键的加成反应基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机 理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。一、 卤素对烯烃的加成反应概 述烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。v氟太活泼，与烯烃的加成在有机合成上无实用 意义。 v碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 v氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用 的单元反应技术之一，我们将重点介绍。F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈 ，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等 副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上 ，烯烃的氟加成应用价值很小。而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作 为有机

4、合成的中间体。含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应F2光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定， 碘加成反应是一个可逆过程。热稳定性、光稳定性都很差I2氟代和碘代往往通过间接方法，如：SbF3-三氟化锑这是从氯烷制备碘烷的方法，产率高，但只限于制备伯碘烷。卤代烷 反应速率：一级二级三级1. 卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向 键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取

5、决于形成碳正离子的稳定性。碳正离子的稳定性：叔仲伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。例1.主要产物对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，由于C-C键的自由 旋转，常得到相当量的顺式加成产物。（2）影响反应的因素：a. 烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键 极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成 反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团， 则不利于反应进行。推电子基： 如 HOROCH3CONHC6H5R吸电子基： 如 NO2CNCOOHCOORSO3HXb. 卤素活泼性

6、Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃 的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c. 溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、 CH3COOC2H5等惰性溶剂。d. 温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控 制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生 。立体化学问题顺式环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较 大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?） 2. 卤素与烯烃的自由基加成 需要光或自由基引发剂催化。 光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2： 3. 卤素与炔烃的加成 得反式二卤烯烃二、次

7、卤酸及其酯对烯烃的加成1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双 键的取代较少的一端，生成 -卤醇。2.反应机理选择性与卤素加成相同。环卤鎓离子3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的 碱性水溶液反应而得到。4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。 最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸 性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可 生成相应的 -卤醇的衍生物。三、N-卤代酰胺与烯烃的加成 1. 是制备 -卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。 2. 特点：卤正离子由质子化的N-卤代酰胺

8、提供， OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、 DMF)。3. 四种常用的N-卤代酰胺：N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亚胺4. 定位：遵循马氏规则注：一个从烯烃制备-溴酮的很好方法！（- 溴醇）（-溴酮）高立体选择性例：四、卤化氢与烯烃的加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成 （1）反应历程：（2）影响反应定位方向的主要因素a.活性中间体碳正离子的稳定性氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原 子上。叔碳正离子 仲碳正离子 伯碳正离子即： R3C+ R2HC+ RH2C+ b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加

9、成是反应的第一步，烯 键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。 当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合 马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程反应的定位：反马氏规则碳自由基的稳定性顺序：叔R3C 仲R2HC 伯RH2C碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应 而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。自由基也称游离基，是一个带有单电子（未配对电子）的原子或基团（它们不带电是中性的），碳自由基有七个电子。自由基 free radicalM e4PbH eatPb+4C H3( PhCO2 )22PhCO2-CO2 2Ph(

10、Me3CO)22Me3COLight过氧化二苯甲酰过氧化二叔丁基 注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电 加成反应！在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和 溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规 则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业 上都有非常广泛的应用。利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径 和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制 备两种类型结构的溴代物。3. 卤化氢对炔烃的加成五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应反马氏加成 炔烃的硼氢化卤解反应来说，反应产物的立体化学常随 卤化剂和反应条件不同而异。如1辛炔经过硼氢化，用碘 和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。 第二节 烃类的卤取代反应学习

11、内容：卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯 丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。基本要求：掌握各类反应的反应机理、反应条件、 影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。一、脂肪烃的卤取代反应1. 烯丙位碳原子上的卤取代反应2. 苄位碳原子上的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂 的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是： 叔氢仲氢伯氢！自由基的稳定性顺序：321 CH3不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：FClBrI烷烃卤化时，卤原子的选择性是I Br Cl

12、 F2.应用Pyridinium Poly(Hydrogen Fluoride) :质量30%的吡啶和70%的无 水氟化氢组成的混合液2. 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或 自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。反应机理：自由基反应影响反应的因素（1）取代基a. 苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给 电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强， 反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。如：苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多 ，原因正是如此。b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样 ，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序 为：叔碳自由基仲

13、碳自由基伯碳自由基（2）卤化试剂常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N- 溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择 性高、副反应少等优点。（3）温度烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于 烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。过氧化二苯甲酰 （4）溶剂反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化 碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。制备苄位，烯柄位取代的卤代物二、芳烃的卤取代反应 1. 反应机理：离子型亲电取代反应 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成 -络合 物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。2. 亲电试剂的主要形式a.在反应中被极化的卤素分子b

14、.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）3. 影响反应的因素：（1）芳烃取代基：芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤 代的位置均有很大的影响。芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生 多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应 停止在单、双卤代阶段。芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般 需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采 用活性较大的卤化试剂。（2）芳核：含多余电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤 代反应比苯容易进行。反之，缺 电子的芳杂环（如

15、吡啶），卤代反应比苯难。注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比 较容易，可在较温和的条件下进行。（3）卤化试剂： F2 直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在 氮气或氩气稀释下于-78 下进行，故无实用意义。 I2单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反 应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成 为原料芳烃。 （1）去除HI：a.加入氧化剂b.加入碱性缓冲物质c.加入金属氧化物 （2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提高碘正离 子浓度。二、羧酸的-卤取代反应一、醛、酮的-卤取代反应第三节 羰基化合物的卤取代反应学习内容：卤化剂对羰基位氢的卤取代反应。一、

16、醛、酮的-卤取代反应羰基的-H 比较活泼，在酸或碱的催化 下，可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。1. 酮的- 卤取代反应反应历程: 离子型亲电取代反应注: 反应历程与催化剂的性质有关。一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸） 或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才 能和亲电的卤化剂反应。（1）酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与， 以帮助-H的脱去。例：苯乙酮的溴化（2）在酸催化下不对称酮的-卤代主要 发生在与推电子基相连的-碳原子上 ，因为推电 子基有利于酸催化下烯醇的稳定。注：在位上具卤素等吸电子基时， 卤代反应受到抑制，故同一个-碳原子上引 入第二个卤原子相对困难。（3）而碱催化反应， -卤代容易在与吸电子 基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代 为止。甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸 的有效方法！四溴