《核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药（57页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、优化治疗在核苷类药物抗乙肝病 毒合理用药中的应用l 抗生素优化：20世纪60年代开始，从优化经济学到 90年代的基于PKPD的达到最佳的治疗效果和最低的 耐药的优化治疗优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009l 胰岛素类似物的优化：降低胰岛素分子大小促进 吸收；维持24血糖正常时间，l 肿瘤优化：治疗模式的优化 术前化疗手术根治术后化疗（放疗，内分泌治疗） 生物治疗个体化治疗优化治疗目的是为了找到适合 个体治疗的方案胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学内科学分册，2005优化治疗在医学领域中的应用p优化治疗的起源p什么是优化治疗p优化治疗
2、的内容慢生乙型肝炎的优化治疗p优化治疗的起源p什么是优化治疗p优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗Roadmap流程不充分病毒学应答 2,000 IU/ml 104 copies/mL治疗开始治疗开始完全病毒学应答 PCR阴性部分病毒学应答 60-10103 3copy/copy/mlml继续单药治疗继续单药治疗 并进行耐药监测并进行耐药监测HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者 HBV DNA40，或肝脏显 示有活动性炎症者，应 随访，必要时给予抗病 毒治疗治疗适应症肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝脏,2011,16:2-16患者优选优化治疗的内容p 初始优选
3、患者优选药物优选p 方案优化19922008 and beyondIFN alfaADV LdTLAM“The New Era” Oral therapy199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDF Clevudine* Combination Rx?2006抗HBV药物的发展*not FDA approved for the treatment of HBV Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008Approved for HBVUnlabelledInvestigational Interferon alfa-2b Lamivudine
4、 Adefovir Entecavir Peginterferon alfa-2a Telbivudine Tenofovir DFPhase III Emtricitabine/tenofovir combination*Phase III Clevudine Phase II Pradefovir Valtorcitabine Amdoxovir ANA 380 RacivirHBeAg+初治患者治疗1年结果HBeAg 血清转换HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF30% 22%12%22%26%21%PEG-IFN LAM ADV ETV
5、LdT TDF25%39%21%67% 60%74%PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF39%66%48%68%77% 69%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 20
6、05 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADV ETV LdT TDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J M
7、ed. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeAg-初治患者治疗1年结果1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct
8、 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
9、Presentation 1761.LAM1ETV* *5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治 疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年107 拷贝/m l ，另一组HBV DNA 107 拷贝/m l：1年后 HBV DNA阴转率66.7%HBV DNA 6 log拷贝/ml的患者有67%耐药。Locarnini S,Qi x,Arte
10、rburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.144周结果：研究结果：耐药的早期预测24周疗效情况可预测1年的疗效48周疗效情况可预测3年的耐药应用ADV治疗的早期预测研究结论：ADV应答不佳转换
11、为ETV的效果 ？ADV的优化策略治疗路线图患者103例，对ADV应答不佳治疗方案：转换为ETV时间：12个月观察内容：病毒学及肝功能指标实验背景研究结果：HBV DNA 变化ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后： HBV DNA降到检测下限 68%的患者病毒学得到完全抑制ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后： ALT平均水平降到29U/L 80%的患者ALT恢复到正常研究结果：ALT 变化研究结论：ADV应答不佳的转换为ETV后 ，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。ADV应答不佳转换为ETV截止2012-3-19各医院入组情况评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治
12、 患者：比较ETV1mg、ETV0.5mgADV10mg与ETV1mg+ADV10mg 治疗的疗效与耐药性。 广州南方医科大学南方医院，国内16家医院 参加，随机双盲对照ADV应答不佳加用ETV优化时机Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-134112周评估原 发无应答24早期疗效 预测ADV的优化策略HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)3年4
13、5/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0) 暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高 “基线”时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898LAM治疗时间，年5.0lo
14、g10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-转换为ETV后的疗效(耐药变异)结 论 基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制 的效果越差，耐药发生率越高 使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制 病毒复制的效果越差，耐药发生率越高 转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有 效（6个月内HBV DNA降至不可测）的独立预测 因素之一Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-89824周是预测和调整抗病毒治疗方案的 理想时间点Yun-F
15、an Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 24周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低治疗中调整方案的建议 治疗中调整治疗方案（拉米夫定转换为恩替卡韦）已经具备一定循证医学证据。 如为初治选药不慎，尽早换药，最佳时间点是治疗后24周以内，可以不检测耐药变异位点。 如果治疗1年以上，病毒没有完全被抑制，应当转换。但建议检测耐药变异位点。初治 患者HBVDNA 105 copies/mLHBVDNA 105 copies/mL应答不 充分完全 应答继续治疗 ，6个月监 测24周 评估早 期疗效预测LAM/LdT 经治患者应答不佳 或耐药维持 疗效慢乙肝患者核苷类药物抗乙肝病毒合理用药ADV转换或加 用ETV，3 个月监测24周内尽 早换用ETV加用ADVTDF或 ETV
