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1、双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科 谢伟敏谢伟敏 2012-12-012012-12-01 南宁南宁 主要内容 双膦酸盐的分类双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南指南/ /共识中的有关使用建议共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理乳腺癌骨不良事件的管理主要内容 双膦酸盐的分类双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南指南/ /共
2、识中的有关使用建议共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理乳腺癌骨不良事件的管理双膦酸盐的分类双膦酸盐的分类 第一代第一代：不含氮双膦酸盐：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代第二代：含氮双膦酸盐：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代第三代：具：具杂环杂环结构的结构的含氮含氮双膦酸盐双膦酸盐 利塞膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸唑来膦酸Martin TJ,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr，2000;23:1302一至一至三代双膦酸盐抑制
3、骨吸收活性比较三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度体外相对抑制强度10100 010101 110102 210103 310104 410105 510106 610100 010101 110102 210103 3唑来膦酸唑来膦酸伊班膦酸盐伊班膦酸盐帕米膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐唑来膦酸唑来膦酸抑制骨吸收的抑制骨吸收的 活性是：活性是： 氯屈膦酸的氯屈膦酸的16,70016,700倍倍 帕米膦酸的帕米膦酸的8508
4、50倍倍 伊班膦酸的伊班膦酸的4444倍倍羟乙二膦酸盐羟乙二膦酸盐主要内容 双膦酸盐的分类双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南指南/ /共识中的有关使用建议共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理乳腺癌骨不良事件的管理7抗肿瘤治疗相关性骨丢失抗肿瘤治疗相关性骨丢失正常男性正常男性绝经早的女性绝经早的女性绝经晚的女性绝经晚的女性接受接受AIAI治疗的绝经后女性治疗的绝经后女性睾丸去势治疗睾丸去势治疗（ADTADT）GnRH + AIGnRH + AI治疗治疗化疗引起的卵巢功能衰竭化疗引起的卵巢功能衰竭骨髓
5、移植骨髓移植1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Sha
6、piro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.7. P. Hadji,et al. Cancer Treatment Reviews,2012,38:798806.8. Burstein HJ,et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-96.多项病例多项病例- -对照研究结果显示：与使用他莫昔芬相比，使用对照研究结果显示：与使用他莫昔芬相比，使用AIAI行辅助性内分泌治疗行辅助性内分泌治疗 会显著增加骨折的风险会显著增加骨折的风险( (约约 2%-4%; 2%-4%; P 1 vs T-评分 1.0330.46
7、21.5590.8241.2261.9492.1551.698P value.172.597.024.042.156.5031100.1ZO-FASTZO-FAST研究：结论研究：结论 6060个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效 增加患者骨密度；增加患者骨密度； 与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低 DFSDFS事件发生风险事件发生风险( 34%)( 34%)。17唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者 骨丢失的临床研究骨丢失的临床研究ABCSG-12ABCSG-12研究的设
8、计研究的设计目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后( (激素水平达到绝经后水平激素水平达到绝经后水平) )，在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善DFSDFS和和OSOS。1999-20061999-2006年进行年进行 绝经前乳腺癌患者绝经前乳腺癌患者 ERER和和/ /或或PRPR阳性，内分泌治疗有效阳性，内分泌治疗有效 I. 缩写: BC, 乳腺癌; ER,雌二醇受体; IDFS, invasive 无病生存率; IV, 静脉内; mets, 转移; R, 随机; SREs, 骨骼相关
9、事件; ZOL,唑来膦酸.Coleman RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.标准治疗标准治疗 +ZOL静脉内4mg 6 剂 (每3-4周) 8 剂 (每3个月) 5 剂 (每6个月)n = 3360 乳腺癌分期 II/III 分层：N+/NT 期ER状态系统的辅助治疗绝经前-/绝经后治疗持续时间：治疗持续时间：5 5年年R随访随访; ; 无进一步无进一步 ZOLZOL治疗治疗; ; 另外的另外的5 5年再发和生存期年再发和生存期主要结果主要结果: :总体患者的总体患者的DFSDFS和和OSOS缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照
10、; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. 风险数量:1,681 1,5911,4651,354 1,243580831,678 1,5831,4451,344 1,25256171DFSZOL: CONT:123456720406080时间(年) ZOL: N = 1,681 CTRL: N = 1,678调整的HR = 0.98 95% CI = 0.85, 1.13; P = .791000 0123456720406080100时间(年)风险数量:
11、ZOL: CTRL:1,6811,6331,5601,4681,380656100 1,6781,6321,5511,4731,3646238600调整的 HR = 0.8595% CI = 0.72, 1.01; P = .07死亡数为243和276OSZOL: N = 1,681 CTRL: N = 1,678无事件患者, %生存的患者, %绝经后亚组绝经后亚组( (绝经或绝经或60ys60ys) )分层分析分层分析缩缩写: CI, 置信区间间; CTRL, 对对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险风险比; OS, 总总体生存率; ZOL, 唑唑来膦膦酸. Reprinted fro
12、m Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. n = 551n = 551n = 550n = 550DFSDFS事件事件DFSDFS事件事件, n, n总体生存率总体生存率 29%29% 1 12 23 34 45 52020404060608080时间时间, , 年年ZOL (n = 550)ZOL (n = 550)550550532532509509475475448448202202 551551536536502502466466424424191191CTRL (n = 551)CTRL (n = 551)调整的调整的 HR =
13、0.71HR = 0.7195% CI = 0.54, 0.94; 95% CI = 0.54, 0.94; P P = .017 = .017 死亡数为死亡数为86 vs 12086 vs 120ZOLZOL CTRLCTRL0 0 0 0100100生存患者生存患者, %, %风险数量风险数量 147 (26.1%)147 (26.1%)116 (21.1%)116 (21.1%)总事件总事件27271616363633336868 4949212121210 05050100100150150200200250250300300CTRLCTRLZOLZOLDeath no recurre
14、nceDeath no recurrenceOther distantOther distantBone +/- other distantBone +/- other distantLoco-regionalLoco-regional次要结果次要结果: :骨变化骨变化 33603360例患者中例患者中 ，共，共152152例（例（4.5%4.5%）患者）患者 出现出现175175次骨折事件次骨折事件 ZOLZOL与对照组相比，减少骨折发生率与对照组相比，减少骨折发生率 ZOLZOL可减少可减少DFSDFS事件出现事件出现2 2年后的骨折年后的骨折 发生率发生率 与对照组相比，与对照组相比，Z
15、OLZOL组患者髋关节骨密组患者髋关节骨密 度和腰椎骨密度正常的患者较多：度和腰椎骨密度正常的患者较多：髋关节髋关节: 84%: 84%vsvs70%70%；腰椎；腰椎:77%:77%vs vs 54%54% 对对4040例患者进行定量骨代谢扫面检例患者进行定量骨代谢扫面检 查，计算骨骼血浆查，计算骨骼血浆99m99mTc Tc 清除率来清除率来 反映骨重塑速率，发现反映骨重塑速率，发现ZOLZOL对于骨对于骨 代谢具有抑制作用代谢具有抑制作用35表表1.1.骨折发生率骨折发生率 ZOLZOL(n = 1681) (n = 1681)对照对照 (n = 1678)(n = 1678) 所有骨折
16、事件所有骨折事件, %, % 3.6 3.65.55.5 DFSDFS事件出现后事件出现后2 2年年 的骨折事件的骨折事件, %, %2.12.19.19.1表表2.2.骨密度评分骨密度评分ZOLZOL (n = 69)(n = 69)对照对照 (n = 50)(n = 50) 腰椎腰椎+0.28+0.280.930.93髋关节髋关节+0.18+0.180.440.44ZO-FAST,ABCSG-12ZO-FAST,ABCSG-12及及AZURE:AZURE: 绝经患者亚组的绝经患者亚组的DFSDFS比较比较1. Data from Coleman RE, et al. 1. Data from Coleman RE, et al. N Engl J Me
