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1、性染色体异常疾病赵光锋2性染色体病 是由于性染色体（X/Y）数目或结构异常而引起的具有一 系列临床症状的综合征。 占所有染色体病的1/3，总发病率约为1/500。大多数到青 春期因第二性征发育时才显现出症状。 主要表现为性征的发育不全或畸形，智力可正常，或轻度 低下。 表型较常染色体病轻。 一般为散发。3常见性染色体病的发病率Y染色体Y染色体在男性发育过程中起重要作用，只要有Y染色体就是男性，无Y染色体 就是女性。无精子因子（AZF）分为AZFa, AZFb, AZFc, AZFd四个位点，在男 性生殖细胞发育的不同时期起作用，每一位点缺失都可导致严重的无精症。 约12%的非梗阻性无精症病例和
2、6%的少精症病例与包含AZF因子在内的Y染色体 长臂微缺失有关。AZFa: USP9Y，DBY，TB4Y和UTY AZFb: RBMY，CDY，XKRY，SMY和eif-1 AZFc: DAZ，PRY，BPY2，TTY2，CDY和RBMY AZFd是新发现的位于AZFb和AZFc之间的第四个 AZF区。AZFd缺失多见于轻度少精症，其基因型和 相关表型有待进一步研究。 AZFc基因缺失是精子生成障碍的最常见原因，约占Y染色体微缺失的60，所以AZFc区缺失常作为原发性无精子症和严重少精子症患者的主要筛查基因。AZFc缺失的患者临床表现多种多样，可表现为无精症，也可表现为精子计数正常但伴有精子形
3、态异常。Y染色体多态性Y染色体的臂间倒位是一种倒位多态性，这种倒位在男性中的发病率为1/1000，通常不具有病理意义，被认为是一种所谓“第三型”多态性。也有报道，Y染色体臂间倒位的患者合并有断裂点DAZ基因的缺失而表现为少精子症。9例Y倒位病例，短臂断裂点均为Yp11.2，而长臂 有三种不同的断裂点。第一种与第二种断裂点均 位于AZFc (Yq11.223)中，但是位于基因簇 DAZ 和 CDY之外。 而第三种断裂点也位于Yq11.223，但 是正好把DAZ 和 CDY断裂开造成微缺失而发生精 子生成障碍 (Knebel S, Pasantes JJ, Thi DA, Schaller F,
4、Schempp W. Heterogeneity of pericentric inversions of the human Y chromosome. Cytogenet Genome Res. 2011;132(4):219-26.)。Y染色体微缺失Y染色体微缺失的类型主要有以下几个方面： 1、Y染色体短臂微缺失，临床表现为无精症，小睾丸，由于睾丸 发育不良，生精功能异常，从而导致不育。 2、Y染色体长臂微缺失，临床表现为无精症或少精症，部分患者 性功能基本正常，有时有早泄。 3、Y染色体微缺失嵌合型，临床表现均为少精症，性功能障碍程 度不同，妻子未孕，或者妊娠早期胚胎停止发育而自然流产
5、。 4、X和Y染色体微缺失结合型，即X染色体长臂和Y染色体长臂都有 微缺失，临床表现原发不育，小睾丸，无精症，第二性征发育 不良；可能两种微缺失有累加遗传效应或协同基因效应，而影 响睾丸发育不良，精子生成障碍。 5、Y染色体微缺失易位型，易位都涉及到Y染色体微缺失，临床表 现均为精子生成障碍、少精症。 6、Y染色体臂间倒位，由于Y染色体长臂明显变小，也可将其列入 Y染色体微缺失，患者为Y染色体臂间倒位携带者，表型正常， 临床表现为少精症，其妻妊娠1次因胚胎发育停滞而流产，以后 再未孕。X染色体 不论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常 女性体细胞中的一条X染色体失
6、活（Lyon假说 ），即在细胞间期螺旋化呈固缩状 态，因此在核膜内缘可见一深染的小体，称为巴氏小体（Barr body） 。此外， 在细胞周期的S期，失活X染色体的复制晚于未失活的X染色体，因此通过迟复制 显带技术可将失活的和未失活的X染色体区分开 。X染色体拥有1100个基因，占人类基因组的大约5%研究发现，女性要比人们以前认为的更难以捉摸 ，从基因角度来看，她们也要比男性复杂得多。 在Y染色体中，目前仍在“工作”的基因只剩下45个 。与此形成鲜明对比的是，X染色体中“工作”的基 因却超过1000个，而且它们的组合也更加杂乱。X染色体比较合群。每当哺乳动物的卵巢制造卵子 时，每个X染色体都会
7、与它的X伙伴交换基因，借此 提升自我。X染色体不像Y染色体，它并不热衷隐居 生活。在每个雌性哺乳动物体内，X染色体都会自 由自在地彼此互动。正因如此，摧毁Y的退化现象 并未发生在X染色体上。 X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心内的Xist 基因调控X 染色体失活。Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从 Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白 去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA 甲基化，导致基因沉默。 X染色体的部分失活 约
8、10%15%的基因逃避了失活逃避失活的基因： 假常染色体区上的基因。 不在假常染色体区，但在Y染 色体上有相应同源基因的基因。 在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假 常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。 异常X染色体的非随机失活正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环 状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。 伴性遗传 伴性遗传（sex-linked inheritance） 是指在遗传过 程中子代
9、的部分性状由性染色体上的基因控制， 这种由性染色体上的基因所控制性状的遗传方式 就称为伴性遗传，又称性连锁（遗传）或性环连 。 根据致病基因在X染色体上的显隐性，又可分为X- 伴性显性遗传和X-伴性隐性遗传两种。X连锁显性遗传病X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。这类病女性发病率高 ，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较 男性轻。男性患者病情重，他的全部女儿都将患病。目前所知X连锁显性遗传病不 足20种。病因和临床表现1、抗维生素D佝偻病。病因：甲状腺功能不足，影响体内磷、血钙的代谢过 程，致使血磷降低，且维生素D治疗效果不好。临床表现为：身材矮
10、小，可伴佝 偻病和骨质疏松症的各种表现。X染色体上的PHEX基因的突变。2、家族性遗传性肾炎。病因：肾小管发育异常，集合管比常人分支少，呈囊 状，远曲小管薄，但近曲小管变化轻。临床表现为：慢性进行性肾炎，反复发作 性血尿，1/31/2患者伴神经性耳聋。定位于Xq22的COL4A5及CoL4A6突变。 有部分常显抗维生素D性佝偻病Xp22.2-22.1X连锁隐性遗传病 致病基因在X染色体上。X连锁隐性遗传在患病系中常表 现为女性携带，男性患病。男性的致病基因只能随着X 染色体传给女儿，不能传给儿子，称为交叉遗传。病因和临床表现1、血友病A。病因：血浆中抗血友病球蛋白减少， AHG即第因子凝血时间
11、延长。临床表现：轻微创伤即 出血不止，不出血时与常人无异。Xq28的F点突变、基 因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的 点突变和基因倒位2、血友病B。 病因：血浆中缺乏凝血酶成份PTC， 即第因子。临床表现同血友病A。 Xq27 F突变、缺失 及插入。3、色盲。临床表现：全色盲对所有颜色看成无色，红绿色盲为不能区别红色和绿色。致病基因定位于Xq28。 4、进行性肌营养不良。病因：为原发性横纹肌变性并进行性发展。临床表现：初为行走笨拙，易跌到，登梯及起立时有困难，从仰卧到起立必须先俯卧，双手撑地，再用两手扶小腿、大腿才能站起。进行性肌肉萎缩，但一般不累及面部及手部肌肉。病基因DMD位
12、于Xp21，基因突变的类型包括缺失、重复和点突变等。 女性杂合子亦有发病。5、此外还有家族性遗传性视神经萎缩、眼白化病、无眼畸形、先天性夜盲症、血管瘤病和鱼鳞病等。举例：红绿色盲是一种X连锁隐性遗传病 用Xb代表红绿色盲基因，XB代表相应的正常等位基因。女性有两条X染色体，杂合时（XBXb）为携带者，只有纯合时（XbXb）才患红绿色盲。男性则只有一条X染色体，所以他只能有一个相应的基因。因此，男性只要X染色体上有致病基因（XbY），即将患红绿色盲。男性的患病率即为致病基因的频率。男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解亲代 正常女性 男性红绿色盲 XBXB XbY 配子 XB Xb YXBXb XB
13、Y子代 女性携带者 正常男性1 ： 1 所生子女中，女儿都将是携带者，儿子的色觉都将正常。脆性X综合征 最常见的X连锁的单基因智力低下综合征，发病率仅次于 21-三体综合征。Xq27 群体发病率：男性全突变率1:4000，女性全突变率1:6000 8000。 超过95%的脆性X综合征是由于FMR1基因 (CGG)n重复扩展 的动态突变和异常甲基化导致FMRP蛋白合成减少或缺失 所致。Y连锁遗传病Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女性不发病。因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基因，其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。目前已经知道的Y伴性遗传的性状或遗传病比较少，肯定的有HY抗原基因、外耳道多
14、毛基因和睾丸决定因子基因等性染色体数目异常主要的性染色体数目异常遗传病 特纳综合征（Turner syndrome） 克氏综合征（Klinefelter syndrome） 多X综合征 （XXX syndrome） 超Y综合征 （XYY syndrome）24常见性染色体综合征综合征核型性染色体不分离母源性父源性Turner 综合征45,X30%70%XXX综合征47,XXX90% MI 78% MII 22%10%Klinefelter 综合征47,XXY54% MI 75% MII 25%46% MI 100%XYY综合征47,XYY0100%Turner syndrome-45,X Tu
15、rner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺 发育不全，是最常见的性染色体异常。 1938年 Turner 最早发现 发病率：1/5000(女新生儿) 99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早 孕期流产的15%26Turner syndrome-临床表现典型患者： 身高不超过140cmXq缺失： 身高相对正常 含母源性X： 平均身高较典型者高嵌合体： 视嵌合比例而定 典型临床表现：身材矮小TS患者，17岁138cm153cm175cm27Turner syndrome-临床表现 面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈28Turne
16、r syndrome-临床表现四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷100cm30Turner syndrome-临床表现n性发育异常早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的卵巢呈无卵泡性结 构，无正常功能，导致激素水平低下；大部分患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。 n智力发育智力在正常范围内，但低于其正常同胞；部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难；语言表达能力差。n其他内脏畸形先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂；马蹄肾31Turner syndrome-染色体检查 遗传学检查方法：染色体检查 （常规）FISH、PCR
