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1、赵志辉第八章 免疫遗传学基础吉林大学畜牧兽医学院第八章 免疫遗传学基础 Chapter 8 Immunogenetics第一节 免疫学的基本概念 第二节 抗体 第三节 主要组织相容性复合体 第四节 T细胞抗原识别和活化 第五节 补体系统 本章要点第一节免疫学的基本概念n免疫（immune)是从拉丁文immunis而来,词原意为免 除课税或服役；n免疫性或免疫力(immunity): 机体受到抗原物质刺激而产生特异性免疫应机体受到抗原物质刺激而产生特异性免疫应 答的过程答的过程。n免疫的现代概念: 机体对异体、异种获自身异常物质的防御、 稳定和监视等一系列的生理反应。n免疫功能的分类及其表现 (
2、Page204）包括免疫防御、自我稳定 和免疫监视（正常反应和 异常反应）。一、天然免疫和获得性免疫n天然免疫：机体依赖自机体依赖自 身天然存在的屏障结构来身天然存在的屏障结构来 防御有害物质或病原微生防御有害物质或病原微生 物，这些结构包括皮肤、物，这些结构包括皮肤、 黏膜、血液和淋巴组织中黏膜、血液和淋巴组织中 的巨噬细胞、自然杀伤细的巨噬细胞、自然杀伤细 胞及各种细胞因子等胞及各种细胞因子等n天然免疫为种系所共有， 不会因多次接触而增强n获得性免疫：指非遗传指非遗传 所致，个体通过与外源性所致，个体通过与外源性 物质接触而被诱导和激活物质接触而被诱导和激活 的特异性的免疫能力。的特异性的
3、免疫能力。n获得性免疫是进化的结果 ，惟脊椎动物所特有。二、获得性免疫的类型n主动免疫：机体在免疫应答过程中发挥主动作用时的免疫。n被动免疫：对未接触过抗原的个体输入经特殊免疫个体的细胞或血清 ，这些个体就能获得一定的特殊免疫能力。n体液免疫：以以B cellsB cells产生抗体来达到保护目的的免疫机制。属后天的产生抗体来达到保护目的的免疫机制。属后天的 免疫机制。免疫机制。n细胞免疫：凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用即称为细胞免 疫。由T细胞介导。 三、免疫应答的分期n识别期是指淋巴细胞上特异抗原受体与抗原的结合过程。n激活期是指识别特异性抗原后淋巴细胞的反应过程抗原提呈过程n效应
4、期是指淋巴细胞被抗原激活后清除抗原的过程四、免疫系统的组成n中枢免疫器官（胸腺、骨髓、法式囊）n外周淋巴器官（淋巴结、脾脏、阑尾、扁桃体等）n免疫细胞1. T淋巴细胞 2. B淋巴细胞3.其他免疫细胞 4.免疫活性介质五、抗原抗原：凡是能够刺激机体的免疫系统产生抗体或效应细胞 ，并且能够和相应的抗体或效应细胞发生特异性结合反 应的物质，就叫做抗原。抗原的特性：1.免疫原性；2.免疫反应性n抗原决定簇：抗原物质表面具有的某些特定的化学基团，抗原依此抗原物质表面具有的某些特定的化学基团，抗原依此 与相应的抗体或效应与相应的抗体或效应T T细胞发生特异性结合，即细胞发生特异性结合，即抗原决定簇抗原决
5、定簇。n半抗原：只具有反应原性而没有免疫原性的物质叫做半抗原。如青 霉素、吗啡等。n完全抗原：兼备这两种性能的物质叫做完全抗原。如病原体、异种 动物血清等。第二节抗体一、抗体的基本结构抗体（Antibody, Ab)概念：能与相应抗原特异结合、产生各种免疫效应的一类糖蛋白，1964年WHO统一命名为免疫球蛋白（ immunoglobulin, Ig）结构：由二硫键相连的四条对称的多肽链构成的单体。形成一“Y”字形结构。1969年，Edelman等首次完成了抗体分子（IgG1）一级结构的测定 n1.重链（heavy chain，H链）420446个氨基酸残基，分子量约50 000 70 000k
6、D。根据Ig重链抗原性的差异，Ig可分为五类（ class)IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，相应H链为、链。（一）重链与轻链n2. 轻链（light chain，L链）轻链为重链的1/2，约由230个氨基酸残基组成，分 子量约为23 000kD根据抗原性的不同，将L链分为、两型（Type)正常人血清Ig的:=2 :1天然的Ig单体结构中，两条重链同类，两条轻链同型。IgG, IgD, IgE 为单体分子（二）可变区和恒定区1.可变区（variable region，V区）指Ig重链近N端1/4（）或1/5（），轻链N端1/2 ，氨基酸 的组成及序列变化较大，而得名。 高变区（hyper
7、variable region，HVR）V区中氨基酸组成的变化仅集中在3个区域，占氨基酸总量的1520 。因其在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，故又称互补决定 区（complementarity determing region，CDR1、2、3）Figure 1: The basic structure of a humanIgG molecule. The arrow indicates the cleavage site of the Ig molecule into two Fab fragments and one Fc fragment by the enzyme papa
8、in.骨架区（framework region，FR）Ig分子V区中高变区之外的部位，其氨基酸组成及排列相 对保守。包括4个氨基酸片断，占V区氨基酸总量的8085。作用：对CDR起支架作用，稳定CDR的空间构型，以利 IgCDR与抗原表位精细的特异性结合。n2.恒定区（constant region，C区）近C端的1/2 L链链及3/4 （） 或4/5 （）H链链。氨基酸组组成和排列比较较恒定。可变区和恒定区n约由110个氨基酸组成。由链内二硫键连接并经 -片层折叠形成的具有特定功能的球形结构域 ，称为Ig的功能区或结构域。（一）功能区的名称L链：VL、CLH链: VH、CH1-CH3（IgG
9、、IgA、IgD）VH、CH1-CH4（IgM、IgE）二、免疫球蛋白的功能区（结构域）二、免疫球蛋白的功能区（结构域）（二）功能区的功能1.VL、VH 特异性识别和结合抗原2.CH、CL 具有同种异型遗传标记3.IgG的CH2和IgM的CH3 具有补体C1q的结合点；与IgG通过胎 盘有关。4.CH3/CH4 具有多种细胞Fc受体结合的功能，不同的Ig在结合 不同的细胞时可产生不同的免疫效应。（三）绞链区（hinge region）特性：位于CH1CH2之间间。富含脯氨酸，易伸展弯曲， 而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 作用：1.弯曲利于V区与不同距离的抗原表位结结合。 2.使Ig分子发
10、发生“T” “Y”的构型改变变，暴露 补补体结结合位点。“ “T” “Y”T” “Y”三、免疫球蛋白的水解片段（一）木瓜蛋白酶的水解作用二个相同的单价抗原结合片段 （fragment of antigen-binding，Fab段）一个可结晶片段（ crystalizable fragment，Fc段） 木瓜蛋 白酶水解IgGFab段保留了特异性结结合抗原的功能。Fc段保留了重链链 的抗原性和Ig相应应功能区的生物学活性。免 疫 球 蛋 白 基 因链：V(约100个)、 J(5个)、 C(1个 )链：V(约30个)、 J-C(4个) H链：V基因(约95个)D基因(27个)J基因(6个)C基因
11、(9个)免疫球蛋白基因组结构Figure10. The organization of the immunoglobulin heavy chain locus in vertebrates.Figure11 Physical map of the IgH locus of the duck showing its genomic organization. The sequenced has a length of 48 kb and starts 5 of the D segment and ends 3 of the short terminal exon of the gene. Th
12、e coding exons are shown as black boxes. Transcriptional orientation is shown by the arrows above the genes.Figure13. The physical mapping of bovine IGHC gene locusFigure12. Comparison of the IGHC locus in the hominoid line. The existence of the gene has been proved only in human. Gene duplication i
13、ncluding the - -genes occurred in the common ancestor of hominoids and subsequent deletion of the Cgene(in orangutan, including one of the Cgenes) occurred independently in each hominoid speciesFigure14. The physical map of the rabbit IgH cluster.u 4 kb d 39 kb g1 27 kb g2 13 kb e 14 kb a免疫球蛋白的基因重排n
14、自然界的抗原种类极多，每种抗原还有不同的抗原决定 簇，因此具有多种特异性的免疫球蛋白分子的种类也必 定是极其众多的，可以有几百万种 。n可是，脊椎动物基因组内所有的基因总共不过几万个左 右 。决不可能有那么多的免疫球蛋白基因去编码每一种 特定的免疫球蛋白分子。n研究证明，这是通过基因重排来实现免疫球蛋白的多样 性 。1轻链基因的重排 链可通过V区基因的缺失、倒位而与相隔一定距离的 一个J基因相连接。链的V区基因可随机地同任何一 个J基因连接。重排后的VJ再与C连接生成完整 的链DNA，其中的内含子在转录后剪接形成mRNA。由于V和J的连接不够精确，将造成更多的排列组合 ，可能使多样性增加10倍
15、。 V和J基因的连接不是随机的，而是严格地按 照：L1 V1 J1 C1，L1 V1J3，C3 ，L2 V2 J2 C2的组合进行连接的，所以入轻链的组合数远低于链。 n2. 重链基因的重排 n 重链基因是通过两次重排形成的n第一次基因重排是D基因与JH基因的重排连接，得到 DJH基因片段；n第二次基因重排是VH基因与DJH基因片段的重排和连接 ，得到VHDJH片段。抗体的多样性n转换重组 classical switch recombination，CSR） n体细胞超突变（somatic hypermutation，SHM） n基因转换（gene conversion） n体细胞超突变、基
16、因转换（gene conversion）以及转换重组是构成免疫球 蛋白多样性的基础。体细胞超突变和基因 转换发生在抗体产生时VDJ重组过程中， 不同物种所采用的两种方式也有差异，如 在鸡、牛、猪等物种中明显偏爱基因转换 ；在人和小鼠中则与之相反，其VDJ区多 样性的产生主要依靠体细胞超突变 转换重组n1.转换区（Switch region）当B细胞从产生重链向其他类型转换时，位 于VH区和需要转换的CH之间的区域通过位点特 异性重组过程缺失。参与转换重组的DNA区域称 为“Switch（S） region”，它位于每一个恒区 基因的上游内含子序列中。从结构上来说，S区 均由随机重复序列构成，而在、基因上游 具有一些与S同源性较高的重复序列。 第三节主要组织相容性复合体n
