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1、医疗机构中药制剂 注册申报资料技术要求张水寒 2015.1.8一、综述申报资料技术要求 二、药学申报资料技术要求及相关问题 三、 药效学、毒理学资料相关要求 四、临床方面相关要求申报资料项目、制剂名称及命名依据。、立题目的以及该品种市场供应的情况。、证明性文件。、标签及说明书设计样稿。、处方组成、来源、理论依据及使用背景 情况。、配制工艺的研究资料及文献资料。、质量研究的试验资料及文献资料。、制剂的质量标准草案及起草说明。、制剂的稳定性试验资料。 、样品的自检报告书。 、辅料的来源及质量标准。 、直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 、主要药效学试验资料及文献资料。 、急性毒性试
2、验资料及文献资料。 、长期毒性试验资料及文献资料。 、临床研究方案。 、临床研究总结。 一、综述资料的技术要求 及相关问题要要求1、制剂名称及命名依据（1号资料） 1.1制剂名称应包括中文名称及汉语拼音；1.2命名应符合药品命名原则； 1.3命名依据应明确、简短、科学，坚持一方 一名的原则；例如：名称：复方丹参片汉语拼音：Fufang Danshen Pian命名依据：采用主要药材名加剂型名， 因为是复方制剂，故加“复 方”二字。复方制剂命名原则: （1）采用处方内主要药材名称的缩写加 剂型命名。 例如：香连丸木香、黄连 （2）采用主要药材名加剂型名,并在 前面加“复方”二字。 （注意：必须加
3、“复方”，否则与单味药 制剂混淆）（3）采用主要药材名和功能结合并加 剂型命名。例如：龙胆泻肝丸龙胆、柴胡等，清 肝胆，利湿热。（4）采用药味数与主要药材名或药味 数与功能结合，并加剂型命名。例如： 六味地黄丸熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻要求：药品名称应符合药品命名原则 不得使用容易混淆或暗示功能疗效的名称不得使用人名、代码等命名不得与已上市国家药品标准中的药品名称重复2、证明性文件（3号资料） （1）医疗机构执业许可证复印件 （2）医疗机构制剂许可证复印件 （3）中药制剂需要委托配制的证明性文件 3、标签及说明书设计样稿（4号资料）（按24号令）4、处方组成、来源、理论依据以 及
4、使用背景情况。（5号资料）4.1药材名称：均应符合法定药品最高、 最新标准；国家药品标准未收载的药材 ，可采用地方中药饮片炮制规范收载的 （包括原地方药材标准）名称，并注明 出处（药材标准出处封皮）。4.2无标准的药材应由申报单位制定药材 的质量标准，经省药检所复核，省药监 局按照地方药材规范标准审批。 4.3实施批准文号管理（国家药监局网站 ）的中药材及原料药应提供购置证明。 （如人工麝香、人工牛黄等 ）（1）处方组成：按君、臣、佐、使顺序列出全部药味 及用量（2）组方原则n处方组方的理论基础辩证论治辩证论治是中医理论的核心内容之一，所以处 方组方是以辩证论治为基本理论基础的。即“ 法以 证
5、立，方从法出”。和临床处方的过程相反，组方 的研制过程是“由方而法，由法而证”的逆过程， 推导这一逆过程的原则就是辩证论治。辩证是关键 环节，组方的研制针对中医证，固然要辩证，就是 针对中医病或西医病，也都离不开辩证。 处方组方的原则 君、臣、佐、使n君、臣、佐、使原被称为方剂的组成原则，也曾被改为主 、辅、佐、使。其实只是方药组成配伍的一种规则，或者说 是一种模式。n黄帝内经最早提出这一原则，并作了解释。在素问 至真要大论中指出：“ 主病之为君，佐君之为臣，应臣 之为使。”元代李东垣进一步指出“ 主病之君，兼见何病 ，则以佐使药分治之，此制方之要也”。“君药份量最多， 臣药次之，佐使药又次之
6、，不可令臣过于君。君臣有序，相 与宣摄，是可以御邪治病也。”。明代何柏斋又提出：“ 大抵药之治病，各其所主。主治者，君也。辅治者，臣也。 与君药相反而相助者，佐也。”此外，金人张洁古也有“ 力大者为君”之说。n根据历代方剂的分析，君、臣、佐、使解释如下：n君药：针对主病或主证起主要治疗作用的药物，是方剂中不可缺少的主要药物，其用量也是该药常规用量的大量，甚至超过常用量。n臣药：辅助君药治疗主病或主证的重要药物；对兼病或兼证起主要作用的药物。n佐药：佐助药，即配合君药或臣药以加 强疗效的药物，或直接治疗次要症状的药 物，但在本方中的作用次于臣药；佐制药 ，即用以消除、减弱君、臣药的毒性或峻 烈之
7、性，而又能起到相反相成作用的药物 ；反佐药，用于因病势拒药而与君、臣药 性味相反、而又能在治疗中起相成作用的 药物。在病情复杂时须寒热并用，攻补兼 施，散敛同配，辛开苦降不同。如温热剂 中加入少量寒凉药，或于寒凉剂中加入少 量温热药以消除寒热相拒。n使药：引经药，即利用具有归经特点以引导方中诸药直达病所的药物；调和药，即具有调和方中诸药作用的药物；方中最次要的药物，加入方中可使功效更平和，减去也不影响方剂疗效，所谓“ 役使之品”。n上面君、臣、佐、使的意义是概括组方中 的药物作用主次，应着重领会其精神。在实 际应用中，每一个处方中药物的多少，完全 取决于病情和治法的需要，可多可少，不仅不必要求
8、君臣佐使俱全，也不要求臣佐使药 俱全。如君药常具引经作用，就不必再另加 引经药；君臣既无毒，作用也不猛烈，就不 必用佐制药。n总而言之，方药不可无君药，也不可君药 多于臣药。合理的组方n.符合组方原则；n.治法明确；n.方证合拍；n.选药恰当；n.药量合理；n.毒副作用小；n.临床疗效好。组方常见问题n、违反组方原则：君、臣、佐、使分析错误 ；n、治法不正确：违背中医理论；n、方证不一致：所主证候或分析错误，或证 候适应面过宽；n、选药欠妥当：乱用作用峻烈之品或作用不 确切的药；n、药量不合理：病重药轻或病轻药重；n、毒副作用大：n、药味过多：n、重复现有处方：书写要求n1、处方；n2、本方所
9、主的病、证；n3、本方所主治的病、证的病因病机；n4、方解、分析功能主治，君、臣、佐、使。举例n逍遥散丸n【处方】当归 100g 白芍 100g 柴胡 100g 白术(炒)100g 白茯苓 100g 甘草(蜜炙)80g 薄荷20g 生姜 100gn【功能主治】疏肝健脾，养血调经。用于肝气不舒，胸胁胀痛，头晕目眩，食欲减退，月经不调。病机分析 n肝藏血而主筋，开窍于目，上至颠顶，中行胸胁，下至少腹而络阴器，与冲、任二脉至为密切。n脾运化水谷精微，为气血营行生化之源，主肌肉、四肢，与带脉至为密切，而带脉药束诸经脉，故统摄血行而与月经、带下关系密切。处方分析处方组成相关问题要求：1、药材名称一定要使
10、用药典（或药材标 准）名称，不得使用习用名或简写名称。例如 熟地熟地黄丹皮牡丹皮枣仁酸枣仁 2、注意药典已分列品种的使用中国药典2010年版对一些所含成分差别 较大的多来源药材进行了分列,应明确使用品 种。例如：2000年版 2010年黄柏 黄柏 、关黄柏；金银花 金银花 、 山银花 ；葛根 葛根 、 粉葛。3、有些药典已单列的炮制品，要使用药 典收载的名称例如：川乌（制）制川乌甘草（蜜炙） 炙甘草石膏（煅）煅石膏何首乌（制）制何首乌栀子（炒焦）焦栀子黄芪（蜜炙）炙黄芪 4、某些毒性较大未经炮制的药材直 接入药时，应在品名前冠以“生”字 ，以免误用。（28种毒性药材）例如：生川乌生草乌注：医院
11、制剂尤其要注意近年来报道毒副 作用较大的药材，禁用或慎重使用。例如：关木通木通青木香土木香广防已防己马兜铃新制剂禁用寻骨风新制剂禁用天仙藤新制剂禁用朱砂莲新制剂禁用二、药学申报资料技术要 求及相关问题1.配制工艺的研究资料及文 献资料(6号资料）1.1 配制工艺研究的特点n配制工艺研究的最终目标是得到一个安全、有 效、稳定、可控并具一定商品性的产品，而影响 配制工艺及其最终产品质量的因素多而复杂，包 括处方组成、原料质量、提取、纯化工艺、浓缩 、干燥技术、剂型、辅料、制剂工艺等，考核一 个配制工艺的优劣，不仅考核最终产品的安全、 有效性，同时还要考核原辅料、溶剂的成本、生 产工艺的繁简、最终产
12、品的生产成本等。n因此，配制工艺研究是一项多方面综合考查的 系统工程。1.2 配制工艺研究的重要性制剂是联结中医药之桥梁 通过制剂加工可以达到以下目的：n可以有目的地提取某类有效成份，除去无效 或有毒副作用成份，提高疗效，降低副作用；n降低用药剂量；n控制药物释放速度和释放量。n制剂加工将有效的方药变成具特殊形态和内涵 的药品供临床使用，实现医生临床治病的目的， 所以说中药制剂是联结中医和中药之桥梁。3、配制工艺研究的原则n中药配制工艺必须具有中医药学特色研究中药配制工艺，必须在中医药理论指导下 进行，要保存各药的药性，实现君药的特性，以便 达到服务于中医临床的目的。n配制工艺必须具有时代特色
13、中药的处方大多来源于古代文献或中医临床验 方，研制的目的就是要使传统中药现代化，所以制 备工艺必须具有时代的特色。因此，在制备工艺研 制过程中应尽量采用新技术、新工艺、新辅料、新 设备，以提高中药制剂研究水平。4、配制工艺研究的一般程序处方筛选药味 各药味之间的用量比例 口服剂量剂型选择临床适应性质量稳定性生产可行性剂型有效平销性工 艺 筛 选工艺路线（根据所选剂型、处方、各味 药性质、工厂技术、设备等因素）工 艺 条 件前 处 理制 剂 造 型方法 辅料的种类、用量、用法 造型工艺条件粉碎粉碎药物 粉碎程度 粉碎方法 细粉收率提取提取药物 提取方法 提取需用溶媒的种类、用量 提取工艺条件分离
14、 除杂 浓缩 干燥方法 设备 工艺条件 半成品质量标准及收率包装选择临床实验用药品的制备工艺（制备方法）中试生产用制备方法内包装容器的材料、结构、形状、规格标签设计说明书拟订制备临床实验用药及各种考核样品35批以上 考核、修改工艺 配套设备 初步核算成本1、配制工艺的研究资料及文献资料 。（6号资料） 1.1明确处方量（包括药材及辅料用 量）及制成总量；1000个制剂单位 。处方量要求为制成1000个单位的量：片剂1000片胶囊1000粒颗粒剂1000g口服液1000ml糖浆剂1000ml丸剂（浓缩丸）1000g注：全药粉的丸剂不必调成1000个单位1.2 提供详细的制法及工艺流图；要求：各步
15、工艺的参数要明确 1.3 剂型的选择：应为药典、部颁标 准收载的常规药物剂型。1.4 明确工艺路线确定的依据：药材理化性质、文献资料；参考临床使用历史情况； 1.5 工艺优选的实验方法、数据、结论；（水 提、醇提：提取时间、提取次数、溶媒用量 ）原粉工艺需考察粉碎度、出粉率，贵细药 、有毒药的加入法；浓缩因素的考察；不稳 定成分、挥发性成分最好进行含量测定工艺 试验考察；工艺参数确定的依据 （1）原粉工艺粉碎细度，出粉率，贵细药、毒性药材 的加入方法，成品率，灭菌方法等均需要通 过试验考察。 注意：朱砂、雄黄粉碎时必须采用水飞工艺（水飞成极细粉），不能研磨。（2）提取工艺提供工艺考察的数据，说
16、明选择有 关参数的依据及所采用的设备等。以水煎煮为例：需考察：加水量、 煎煮时间、煎煮次数等。应以某种代表性成分或出膏率等为 指标进行考察，一般采用正交试验确定 最佳生产工艺。 （3）纯化工艺提供纯化工艺的考察数据，说明选择有关 参数的依据。以醇沉工艺为例：需考察：提取液浓缩后的相对密度（说 明测定温度）或体积；加入乙醇的浓度；加 入乙醇的量或加入乙醇后的溶液含醇量；操 作温度及醇沉时间等。 1.6 辅料的来源：应有国家药用 标准，并提供来源证明、标准。 （11号资料） 1.7 应提供3批小试样品试验，用 于质量标准研究。1.8中试样品的制备：报批资料中应有至少3批中试样品 的制备情况；这3批样品用于考察工艺的
