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1、 第十一章 免疫细胞的分化及发育免疫学系 陈欲晓造血干细胞（HematopoieticStem Cells，HSC）p 来源于骨髓HSC，淋巴样干细胞，early T progenitor(ETP)，进入胸腺发育成熟。p 在外周淋巴器官中增殖、分化。 p 介导适应性细胞免疫应答，辅助体液免疫应答，免疫调节。T 淋巴细胞的分化发育lETP（CD44+CD25-CD117+）前T（Pre-T) 双阴 DN1-4（CD44 CD25）双阳 DP(CD8+CD4+)单阳SP(CD8+/CD4+)l在胸腺至离开胸腺均称为胸腺细胞lT细胞分化、发育过程,三个事件发生1、TCR基因重排形成功能性TCR2、阳
2、性选择获得MHC限制性识别能力3、阴性选择获得中枢自身免疫耐受T 细胞在胸腺分化发育TCR T ：95%99% TCR T ：1%5% lDN1(CD117hi,CD44hi,CD25-) DN2 ( CD117+,CD44lo,CD25-) DN3 (CD117-,CD44- ,CD25+)，TCR完全表达 DN4 ( CD27+,CD44-,CD25-) DP 阳性选择 SP1-4 髓质成熟 阴性选择lNotch signaling（Notch1/Notch ligand) ， IL-7信号lRAG-1/2l- selection (- 选择):表达完整 （ check point）p T
3、 细胞受体(TCR)发育l胚系基因片段，通过重排，形成特异性抗原识别 受体。 lTCR链基因重排，胸腺细胞表达多样性、功能 性的TCRDN3阶段:CD3+TCR（链V-D-J-C基因重排，7号 ) DN4阶段:CD3+Pre-TCR (pT:) DP阶段:链基因重排（V-J-C,14号）与链，功能性TCR表达l90% T 在胸腺产生1.功能性TCR 表达 pDP表面TCR以适度亲和 力与胸腺上皮细胞的自身 肽：MHC类或自身肽： MHC特异结合，继续分化 为SP（CD4+/CD8+)。o 不能结合或高亲和力结合 的胸腺细胞发生凋亡。o 凋亡细胞占DP总数952. 阳性选择(Positive s
4、election)获得MHC限制性识别能力o 能与皮髓交界区、髓质区 的DC、 M表面的自身肽 ：MHC/高亲和力结合 的SP被激活，发生凋亡（ 自身反应性T细胞被清除 ）或处于失能。o 不能结合者继续发育为成 熟T(初始T)，进入髓质至 外周.3.阴性选择(Negative selection)获得自身耐受（中枢耐受）初始T细胞（naive T cell）：Nave T 归巢受体与地址素的作用，定位在外周淋巴器官的T细胞区。L-selectin/CD34,LFA-1T细胞在外周淋巴器官与抗原接触：效应T细胞亚群或记忆T细胞，表达新归巢受体， 重新分布（于炎症部位）。整合素、CD44T 细胞在
5、外周淋巴器官中发育l来源哺乳动物骨髓 定居淋巴小结，脾脏，外周血10-20%lB分化发育也经历选择过程，两期：- 骨髓微环境抗原非依赖期，2个事件：1.功能性BCR 表达2.自身免疫耐受形成 - 外周免疫器官抗原依赖期 l主要功能：体液免疫，抗原提呈，免疫调节B 淋巴细胞分化与发育B细胞在骨髓分化与发育-FLT3 -IL-7 -SDF-1/CXCL12BCRDH JH CVH 重链编码完整重链轻链VLJH C 编码完整轻链编码重链可变区（14 ）编码重链恒定区（14）基因（2），基因（22）事件一：功能性BCR表达祖CD20 特异性标志，治疗B细胞性淋巴瘤靶分子。 抗CD20mAb(ritux
6、imab) 事件二：自身耐受形成阴性选择阴性选择（中枢自身耐受形成）自身反应性B细胞经受体编辑修正后 ，仍能与自身抗原结合的未成熟B细 胞被清除或失能，不结合自身抗原的 存活。生发中心(Germinal center)l体细胞高频突变l阳性选择：凡能与FDC表面抗原低亲和力或不能结合的B细胞，发生凋亡。凡能以高亲和力结合的B细胞免于凋亡，进一步分化为浆细胞分泌抗体。lIg 类别转换l记忆Bm细胞B细胞在外周淋巴组织分化发育讨论： 1.在胸腺发育，T细胞获得哪些特征？其意思？2. B细胞在骨髓发育，经历哪些重要阶段？其意义？小 结1. T、B细胞在中枢发育TCR、BCR表达阳性选择，阴性选择，M
7、HC限制性，自身耐受形成2. T、B 细胞在外周发育第十二章 T 淋巴细胞T 细胞的表面分子及作用pTCR-CD3复合物TCRT：外周血TCRT：皮肤、粘膜上皮TCR：特征性标志，特异性识别pMHC，产生活化信号。CD3: 稳定TCR结构传递信号.,，含ITAM （2个YxxL/V,磷酸化）TCR - 胞膜外可变区（V）和恒定区(C）- CDR1/2/3识别pMHC- 识别MHC限制性：TCR同时识别APC或靶细胞所提呈肽和MHC- TCR 多样性- TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞（APC ）ITAM：immunoreceptor tyrosine-based activation m
8、otifpCD4和CD8分子（Co-receptor)- 成熟T细胞表达- 辅助TCR识别抗原。参与信号的转导- CD4分子与MHC-II beta2 结合，稳定TCR抗原肽MHCII。为HIV的受体。- CD8主要表达于细胞毒性T细胞(TCTL),识别抗原的辅助受体，与MHC-I alpha3结合，稳定TCR抗原肽：MHCI 。参与信号的转导ssssssVC2VC2s ss sVVs ss s31CD40CD40L- CD28与CTLA-4分子高度同源，均与B7结合，CTLA -4与B7的亲和力显著高于CD28- CD28与B7结合，产生共刺激信号（ costimulatory signal
9、），T 细胞活化- CTLA-4(CD152)表达于活化T细胞，有ITIM基。与B7结合后产生抑制信号，免疫负调节。p CD28和CTLA-4p CD2（LFA-2）:分布：成熟T、胸腺细胞、NK细胞 - CD2结合LFA-3（CD58），介导细胞间的黏附。 - 直接介导T细胞的旁路活化34- CD40L表达于活化CD4T、活化CD8+T等，与TNF有较高的同源性 - CD40L与CD40结合1.促进B细胞活化2.记忆B的产生3.阻止B细胞凋亡- 促进胸腺上皮细胞、DC表达B7增加促进T细胞活化和Tm形成p CD40L(CD154)36讨论：1. T细胞表面分子对T细胞活化作用2. CD28,
10、CTLA-4 差别？临床应用？初始T细胞（nave T cell，Tn )- CD45RA+、CD62L+、CD25-（IL-2R-）- 未接触抗原的成熟T，淋巴细胞再循环。 效应T细胞（effector T cell,TE ) - CD25+ 和 IL-2R - 迁往炎症部位，执行效应。 记忆性T细胞(memory T cell,Tm )CD45RO+、CD25+ ，IL7、15维持作用。存活期长，接受抗原刺激后可迅速活化。- CCR7- CD62L- 效应性Tm:血液、脾、非淋巴组织 - CCR7+ CD62L+ 中央型Tm：淋巴组织T 淋巴细胞分类T杀伤活性MHC I 类样分子5%-10
11、%CD4+T亚群（CD3+CD2+CD4+CD8-）- CD4分子表达在6065T细胞和部分NKT- 识别外源性抗原肽-MHCII类分子- 活化后主要效应细胞为Th。CD8+T亚群（CD3+CD2+CD8+CD4-）- CD8分子表达于3035 T细胞和部分T细胞。- 识别内源性抗原肽- MHC I类分子复合物- 活化后，效应细胞为CTL，特异性杀伤靶细胞。CD4+Th Th1,Th2Th17,Tfh Th9,Th22功能分Th,Tc（CTL）和Treg细胞p Th1、Th2- Th1分泌Th1型CKs介导细胞免疫，抗胞内病原体感染。参与迟发型超敏反应(DTH)IL-2: 促进多种免疫细胞、p
12、CTL 活IFN-：M活化因子，促进IgG生成IFN-、IL-2、IL-12：NK激活剂TNF：诱导靶细胞凋亡TNF-、TGF-: 活化血管内皮细胞 - Th2分泌Th2型CKs IL-4、5、10、13，促进B细胞分化，参与体液免疫。IgE, 嗜酸粒与抗寄生虫感染。- Th1与Th2平衡Th2：抗寄生虫感染李斯特菌、 沙门菌、弓 形虫、隐球 菌、利什曼 原虫等病原 体IL-6TGF-CD4+Th-17IL-17IL-17RCXCL8/CXCL2G-CSF/GM-CSFIL-22抗微生物肽-感染免疫 -自身免疫性疾病 -肿瘤p Th17- 中性粒聚集，参与炎症。诱导上皮细胞产生抗菌肽 - AI
13、D：IBD、RA、EAE（MS）45InflammationEpithelial cells*,*Fibroblasts*Keratinocytes*IL-17 secretionIL-6CXCL8CCL2G-CSF GM-CSFSystemic effectsNeutrophil chemotaxisMonocyte chemotaxis BM stimulationPost-capillary venular lumenp TfhTfh (follicular helper T cell, Tfh) ： 滤泡辅助性T 细胞, 表达CXCR5 归巢至次级淋巴 器官的淋巴滤泡，产生IL- 21
14、辅助B细胞在GC（ germinal center）发育成 熟产生抗体。46p胞毒性T 细胞CTL（Tc)通常指表达TCRCD8+CD28+ Tc，杀伤表达特异性抗原的靶细胞Tc1：细胞毒性作用（连续性、特异性、MHCI限制性）- 分泌：IL-2、TNF-、IFN- - IL-2、IL-6、IFN- 促进其生成- TIL(Tumor infiltrating lymphocyte) +IL-2Tc2：- 分泌IL-4/5/10 参与辅助B细胞- IL-4 可促进其生成 47调节性T细胞(reguletary T cell,Tr)p CD4+CD25+Foxp3+ Treg:- 分类：自然调节性
15、T细胞(nTreg)诱导调节性T细胞（iTreg)- 功能：抑制自身免疫性疾病，抑制活化的免疫细胞。- 抑制机制直接接触抑制（高表达CTLA-4）分泌抑制性CKs p CD4+Tr1: IL-10p CD4+Th3: TGF-，口服耐受 T 淋巴细胞功能1.Th辅助其他免疫细胞发挥作用- Th1分泌多种CKs辅助CTL、NK、巨噬细胞，介导细胞免疫、DTH. - Th2 分泌IL-4/5/6 辅助体液免疫,诱导IgE、嗜酸粒细胞参与超敏反应和抗寄生虫感染.调节免疫应答：抑制过强Th1炎症反应- 正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态，失衡可以引起疾病。- 细胞凋亡a.颗粒酶B，经穿孔素小孔进入胞内激活Caspase10靶细胞凋亡-b.TNF-/TNF-与受体结合 靶细胞凋亡c.FasL- Fas（靶细胞）Fas胞浆区caspase8靶细胞凋亡- 细胞裂解：释放穿孔素（类似C9，裂解细胞）2. CTL1）CD8+ TCR CTL胞 吐 作 用CD8+CTL杀伤特点：a.直接杀伤 b.特异性识别靶细 胞 c.识别和杀伤均受MHCI限制 d.连续杀伤作用， 自身不受损伤2）CD4+CTL- 识别靶细胞受MHC限制,杀伤无MHC限制,- FasL/Fas 细胞凋亡为主,非特异性杀伤。 旁观者效应(bystander effect)副作用：无辜细胞受损导
