《生物制剂治疗幼年特发性关节炎2014,4广东省风湿病学会》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物制剂治疗幼年特发性关节炎2014,4广东省风湿病学会（59页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、生物制剂治疗幼年特发性关节炎的进展广州市妇女儿童医疗中心，广州市儿童医院免疫及风湿病科曾华松 l1：儿童时期一种常见的慢性结缔组织病l2：表现为16周岁以前发病，持续时间超过6周，原 因不明的关节疼痛、僵硬、肿胀等关节炎病变。l3：以前曾用幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)和幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis)诊断幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatolog
2、y，ILAR)的分类,JIA共 分7型l全身型；l少关节炎型，又分为持续性和进展性；l多关节炎型(类风湿因子阴性)；l多关节炎型(类风湿因子阳性)；l银屑病型；l附着点炎相关型；l未分类型幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)分型1.4个关节炎组2.5个关节炎组3.活动性骶髂关节炎组4.全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症 状)5.全身型关节炎具有关节炎症状组2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎分型l预后不良特征( 必须符合1条)l1.髋关节炎或颈椎关节炎l2.踝关节炎或腕关节炎和炎症标志 物异常水平持续时间延长或升高l3.放射学检测
3、有损伤的表现( 骨质 侵蚀或关节间隙缩小4个关节炎组低活动度( 必须 符合全部条 件)中度疾病活动( 不符合低或高 度疾病活动标 准)高度疾病活动( 必须满足至 少 3个条件)活动性关节炎12ESR or CRPN正常上限的2 倍医师整体评估疾 病活动95的患者发热、皮疹和C-反应蛋白（CRP）迅速控制， 80 的患者活动性病情和铁蛋白在1个月内正常。但活动性关节炎常常不能 控制l4：59的患者完全缓解，而另39部分缓解l5：10例阿那白滞素单药治疗的患者中有8例达到完全缓解。 1例因治疗 无效而中止治疗阿那白滞素Anakinral几个系列研究描述了大约50的病例有持续改善l具有良好疗效的患者
4、最初有较少的受累关节（P = 0.02）和较高的 中性粒细胞计数（P = 0.02）l注射部位局部有严重的反应，有必要增加用量以维持治疗的疗效， 会增加感染的风险，出现巨噬细胞活化综合征（MAS）l 美国的指南将阿那白滞素作为类固醇的第一备选方案。指南建议， 如果全身的症状突出选用阿那白滞素，但如果关节炎突出选用依那 西普阿那白滞素Anakinral1：9例5-18岁的so-JIA，应用列洛西普后2周后55、4周后78达到 PedACR50缓解标准l2： 随访23例5-20岁的so-JIA。6个月后87/78 /61和24个月后 70/70/75%达到了PedACR30/50/70缓解l3：在
5、3例患者共录得的六个严重不良事件，包括MAS（2），肺间质纤 维化（1），贫血（1）和复发（2）。没有发生死亡，恶性肿瘤或严重 感染列洛西普（Rilonacept，IL-1受体融合蛋白）l1：22例患者中13例（59%），在第15天达到 PedACR50缓解。4例（18%）达 到完全缓解。23例患者中有17人曾使用阿那白滞素治疗。11例使用阿那白滞素 无效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，达到PedACR50缓解l2：预测是否有效的指标是活动关节的数量。无效的中位数为33.5，有效的9l3：剂量3mg/kg，1个月内复发的机率分别是19，17 和7l4：不良反应主要包括感染
6、和胃肠功能紊乱l canakinumab每月皮下注射可能是治疗全身型JIA的有效的方法人抗白介素-1单克隆抗体（Canakinumab ）l 托珠单抗（Tocilizumab）l是人源化IL-6受体单抗，可以阻止IL-6和IL-6 受体的复合物形成l2008年在日本被批准用于治疗so-JIA和多关 节炎型JIAIL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6)l1：日本一项随机双盲对照实验，纳入56例so-JIA患者(219岁）l2：前12周，使用托珠单抗8mg/kg，隔周一次，共6次。 91的患者 表现出PedACR30标准的缓解l3：PedARP30缓解和低CRP小于5mg/L的患者随
7、机分成安慰剂组或继 续用托珠单抗组再治疗12周。在对照阶段，安慰剂组有83，托珠单 抗组有20的患者复发l4：在双盲阶段结束，安慰剂组只有4例（17），而托珠单抗组有16 例（80）达到PedACR30标准+低CRPIL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6)l全球的双盲对照实验TENDERl1：共纳入120例活动性的so-JIA患者（2-17岁），曾经使用NSAIDs和 皮质类固醇无效的。按2:1的比例，随机到托珠单抗组或安慰剂组l2：第12周托珠单抗组达到PedACR30缓解较对照组（85Vs24）l3：缓解率和受累关节数目、是否发热， MTX联合使用，阿那白滞素 的预处理没有关
8、系，而没有使用TNF抑制剂治疗的患者比那些已经使 用TNF拮抗剂的反应稍好l4：严重不良事件是罕见：血管神经性水肿，荨麻疹，水痘感染和细菌 性关节炎IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6)lYokota对128例患者进行追踪。所有患者都静脉注射了托珠单抗8mg/kg，2周/ 次，平均治疗时间为78周l 14例治疗提早终止，其中8例因为不相容，5例产生抗托珠单抗的IgE抗体，1 例治疗无效l不良事件共发生120例，严重不良事件和严重感染的发生率在37和14.5每100病 人/年，最常见的不良事件有腹泻和肺炎；MAS、过敏反应（N = 2）；心脏淀 粉样变性、十二指肠壁或胃肠道出血，
9、均导致停药；两名患者死亡，MAS和心 脏淀粉样变各1例l机会性感染，肺结核，或自身免疫性疾病的新发病未发现托珠单抗的耐受性和安全性l 阿巴西普（Abatacept）l是选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递 呈细胞上的CD8O和CD86结合，抑制T细胞的 激活T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T-cell Costimulation）l1：在一项随机双盲对照研究中，190例多关节炎型JIA患者最初使用阿 巴西普（10mg/月）治疗4个月l2：4个月后，余下的170例患者中123例达到PedACR30标准缓解。l3：以前没有使用TNF抑制剂治疗的患者达到PedACR30/50
10、/70标准的 缓解率为76/60/36，13%完全缓解 l4：先前已使用TNF抑制剂的患者，在PedACR30/50/70标准的缓解率 分别为39/25/11l5：在双盲对照阶段，安慰剂组的复发率（ 33 ）明显较阿巴西普治疗 组（20%）高l6：到6个月阿巴西普组80%患者达到 PedACR50缓解，50的患者达 到PedACR70缓解T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T- cell Costimulation，阿巴西普（Abatacept）l1：阿巴西普组和安慰剂组的不良事件无差异。 在双盲阶段，无严重不 良事件。12例有新发ANA抗体和9例新发ds-DNA抗体。没有临
11、床的狼 疮病例l2：阿贝西普临床疗效对比TNF拮抗剂，起效更慢，通常需要几个月才 逐渐表现l3：阿贝西普已被批准在6岁或以上的难治性多发性关节炎型JIA患者或 不能耐受的TNF抑制剂的JIA患者l利妥昔单抗（美罗华）l是一种嵌合抗CD20抗体，可以特异性 结合和破坏CD20(+)的B细胞，导致数 个月或更长的B细胞耗竭B细胞清除剂（B-cell Depletion）种类药物名称批准使用年龄及适应症推荐剂量及用法TNF-拮抗剂 依那西普多关节炎型4岁(EU),2岁(US),银屑病关节炎型6岁(EU)0.8mg/kg*次，1次/周(4岁体重30kg, 40mg/次；体重6岁3-6mg/次，第0、2
12、、4、6周使用，之后6-8周/次，静滴戈里木单抗尚未批准在儿童JIA使用暂无塞妥珠单抗尚未批准在儿童JIA使用暂无IL-1拮抗剂阿那白滞素类风湿关节炎18岁，尚未批准在儿童JIA使用1-2mg/kg，1次/日，最多剂量4mg/kg 皮下注射列洛西普单抗CAPS 仅在美国批准使用(US)2-4mg/kg，q2w 静滴人抗IL-1单克隆抗体CAPS4岁4mg/kg，q4w，皮下注射IL-6拮抗剂托珠单抗全身型JIA和多关节炎型JIA仅在日本被批准使用，US和EU批准再全身型JIA使用30kg，8mg/kg，q2w静滴T细胞协同刺激因子阻滞剂阿巴西普TNF-拮抗剂治疗无效的多关节炎型JIA6岁 10mg/kg，q2w，第0、2、4周使用，之后4周/次，静滴B细胞清除剂利妥昔单抗尚未批准在儿童JIA使用375-1000mg/m2,2-4次，静滴Thank you!
