抗血小板治疗在临床中的安全性问题

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1、 防治结合 更多获益-再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤抗血小板治疗是国际心脑血管疾病 防治指南的重要组成部分20072008200920102011201220132014ESC NSTE-ACS指南 ACC/AHA UA/NSTEMI指南 ACC/AHA STEMI指南 ESC STEMI指南ACC/AHA STEMI PCI联合指南ACC/AHA UA/NSTEMI指南 ESC NSTE-ACS 指

2、南ACC/AHA UA/NSTEMI指南 ESC STEMI指南ACC/AHA STEMI指南AHA/ASA 急性缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA 卒中一级预防指南AHA/ASA 缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA 卒中和TIA二级预防指南 / ACCP 8 / ESO 脑卒中指南包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指 南任何药物都是一柄“双刃剑” 抗血小板药物在获益的同时亦存在风险Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:62-9药物作用机制给药途径频率副作用

3、氯吡格雷活性代谢产物不可逆地抑制 P2Y12受体口服每天一次出血 皮疹、中性粒细胞减少普拉格雷活性代谢产物不可逆地抑制 P2Y12受体口服每天一次出血噻氯匹定活性代谢产物不可逆地抑制 P2Y12受体口服每天两次出血 胃灼热，消化不良，恶心，呕吐阿司匹林将COX1第529位丝氨酸残基 不可逆地乙酰化口服每天一次出血 胃消化不良，恶心，呕吐依替巴肽糖蛋白IIb-IIIa受体拮抗剂静脉注射出血 血小板减少症西洛他唑抑制环核苷酸PDE3口服每天两次出血 头痛、腹泻、心悸、头晕无论何种抗血小板药物均存在风险阿司匹林所致上消化道出血风险 与氯吡格雷类似2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例

4、2777例，对照病例5532例。Gut. 2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的 NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA*UGIB：上消化道出血大部分阿司匹林胃肠道不良反应 症状较轻发生率(%)颅内 出血消化道 出血消化不良/ 恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞 减少症阿司匹林325mg/dLancet 1996; 348: 132939.阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低3.362.6617.590.494.610.17小剂量阿司匹林导致的消化道并发症 实际发生率低*每年小于200例/1000例患者每年8-26例/1000例患 者每

5、年小于16例 /1000例患者每年1.1例 /1000 例患者 消化性溃疡微小消化道出血+ （挫伤、鼻出血、血肿）消化道大出血+消化不良症状 （恶心/胃灼热/不消化）*相较对照组的绝对风险 +大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血Stroke 1987;18:325-34 Aliment Pharmacol Ther.2005;22:795-801Arch Intern Med.1981;141:316-21 Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9:762-768.e6阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小The American Journal of Medic

6、ine .2006;119:624-638.与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年 仅增加出血患者：相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致 大出血阿司匹林导致 消化道出血阿司匹林导致 颅内出血1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究00.511.522.52.071.651.71目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程 共识建议合理筛查和预防性用药评估抗血小板治疗的适应证评估消化道出血

7、的风险（符 合下列 1项）： 消化道溃疡及并发症病史 消化道出血史 双联抗血小板治疗或联合抗 凝治疗检测Hp， 如阳性则 给予治疗下列2项危险因素： 年龄65岁； 使用糖皮质激素； 消化不良或胃食管反 流病预防性使用PPI或H2RAHp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂； H2RA： H2受体拮抗剂是否中华内科杂志.2013;52（3）:264-270识别易发生消化道损伤的人群消化道出血/ 溃疡病史 65岁以上 联合使用NSAIDs /糖皮质激素 联合使用抗血小板 或抗凝药 有消化不良或有 胃食管反流症状HP感染、吸烟、饮 酒等 中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.胃肠保护策略

8、可降低胃肠道 并发症发生风险根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血 风险评估可以降低胃肠道并发症的风险胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在 的胃肠道副作用中华内科杂志.2013;52（3）:264-270Am J Gastroenterol 2007;102:507515硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析阿司匹林+PPI显著降低 消化性溃疡出血风险病例N（%）对照N（%）RR（95%CI）使用阿司匹林（所有剂量 ）746 (26.86)524 (9.47)硝酸盐59810.66 (0.440.98)H2受体拮抗剂32410.40 (0.240.68) PPI551060.30

9、(0.200.44)阿司匹林100mg/d132 (4.75)185 (3.34)硝酸盐21360.74 (0.391.42)H2受体拮抗剂8200.33 (0.130.84) PPI16470.32 (0.160.62)阿司匹林100-300mg/d372 (13.39)381 (6.88)硝酸盐56780.69 (0.461.04)H2受体拮抗剂20350.40 (0.220.73) PPI41920.32 (0.220.51)目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗

10、血小板药物引起的消化道损伤阿司匹林导致的出血风险 均呈剂量依赖性American Journal of Hematology 75:4047 (2004)出血率荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的 出血并发症风险。N=12639 N=22745 N=1540最佳剂量选择0.3%0.3% 0.3%1.1%1.1%2.4%2.5%3.6%9.1%9.9%剂量与使用阿司匹林引起的上消化道出血风 险的相关性强于时长The American Journal of Medicine (2011) 124, 426-433与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险对纳入87

11、680例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性 研究。评估消化道大出血的相对风险（RR）。 结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长最佳剂量选择研究提示阿司匹林剂量100mg 安全性最佳Circulation. 2003;108:1682-1687大出血发生率（%）100mg 101-199mg 200mgn=5320 n=3109 n=4110CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。 患者分为3种阿司匹林剂量组：100mg、101-199mg和200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的 风险获益。最佳剂量选择1.93

12、2.83.43.74.9阿司匹林剂量并非越低越好 75mg反而可能增加上消化出血风险抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：Circulation 2011, 123:1108-1115研究引用英国初级保健健康促进网络数据库2000到2007 年间40至84岁确诊为上消化道出血的患 者（n = 2049），同一来源与之匹配患者设为对照组（n = 20000）。多元Logistic回归分析评估 应用小剂量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相对风险。最佳剂量选择ATT 荟萃分析：阿司匹林剂量65岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿 司匹林肠溶片组232例和普通阿司匹林肠溶片组172

13、例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道影响明显低 于普通阿司匹林肠溶片。中华老年医学杂志,2009,28(1):55-57较国产阿司匹林肠溶片，拜耳公司阿司匹林肠溶片 对老年人上消化道黏膜的影响显著降低P0.01最佳剂型选择-79%-85%拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg 可降低胃刺激发生率研究开始拜耳公司阿司匹林肠溶片 100mg治疗24个月后患者（%）胃烧灼感Darius H. Aspirin protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Vertrglichkeit. Pharm Ztg August 20062739例患

14、者予肠溶阿司匹林100mg/天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服肠溶剂。 随访2年。胃部不适最佳剂型选择目录 正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用，更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤进食延长阿司匹林肠溶片在胃内停留时间CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7交叉研究，八名健康受试者（4名男性和4名女 性）空腹或进食后（早餐， 4小时后午餐）接受 阿司匹林肠溶片（648mg）,评估阿司匹林肠溶 片吸收变异与胃停留时间（GRT）的关系。 结果显示：进食后GRT

15、的明显延长（0.80.5 vs 5.93.3小时；P0.005）。胃内滞留时间（hr）男性禁食男性进食女性禁食女性进食禁食进食最佳用药时间进食延迟阿司匹林肠溶片的吸收吸收达峰值时间（h）进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组阿司匹林肠 溶片吸收达峰值的时间分别为 8.3 2.9 和 13.8 4.5 小时。P 0.025CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7禁食进食最佳用药时间8.313.8餐前服用阿司匹林肠溶片可降低 胃肠道不良反应发生率选择晚餐后服用阿司匹林肠溶片100mg出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者(n=43)， 经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴性至少1周后重新服用，改 为晚餐前20-30min。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。服药时间上腹痛烧灼感反酸嗳气饱胀不适大便潜血（+）晚餐后服药161484126晚餐前服药130140P0001中 国煤炭工业医学杂志2005年5月第8卷第5期最佳用药时间阿司匹林改为睡前服用 并未能达到直接临床获益p然而此研究以血小板活性为观察指标 ，而非临床终点，故不能将其结果直接 引申至临床效应，且样本量小，研究期 限短，因此临床价值不大，还需要未来 更多深入研究。Th