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1、慢性乙型肝炎诊治新进展赵彩彦 教授 v 流行病学研究新进展v 实验室诊断研究新进展v 治疗新进展- 抗病毒治疗方案的优化- 停药问题- 特殊人群治疗v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点主要内容近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化l人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降l人群HBV标志物模式改变lHBV围生期和水平传播减少l急性乙型肝炎发病率下降lHBeAg阴性乙型肝炎的比例上升lHBV变异株增加l肝癌的发病率和死亡率下降庄辉. 乙型肝炎流行病学研究进展. 国外医学. 流行病学传染病学分册, 2004, 31(3): 133-135. 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课
2、件. 1-7.乙肝疫苗接种 显著减少围生期和水平传播12345678024681012HBsAg 阳性率 (%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查2006年龄 (岁)庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.1992、2006年 HBsAg阳性率年龄分布1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查15101520304050024681012HBsAg 阳性率(%)19929.710.2
3、11.39.611.5年龄 (岁)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.9 9.37.6乙肝疫苗接种普遍开展后 青少年的HBsAg阳性率显著下降庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.HBV标志物模式改变我国15岁以下儿童抗- HBc阳性率明显下降，而抗- HBs阳性率则显著 上升，年龄越小，变化越明显我国1992年和目前14岁组抗-HBs阳性和抗-HBc阳性率抗-HBc阳性庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性 乙肝发病率下降的情况 Wexler DL. Hepatitis B
4、and refugees: a clinical perspective. 2002. Accessed August 19, 2005.HBV 变异株增加S区和前S区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预 防无效C区和前C区变异：在亚洲，HBeAg阴性患者平均50有 前C区变异P区变异：最常见的是HBV多聚酶区发生变异，长期应用 核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.HBeAg阴性比率上升中国1992年：68.1% 2006年： 70.5% 意大利19751985年 ：42%1997年： 89% 欧洲、中东及东 南亚已上升为：5
5、090%HBeAg阴性比率增加的主要原因： HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化 持续免疫压力导致HBV变异株的选择（主要为前C区和C启动子变异） 乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降（急性HBV感染者多为HBeAg阳性） 检测方法的灵敏度提高各国HBeAg阴性比率的变化情况庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.肝癌的发病率和死亡率下降1981-1986年0.7/10万1990-1994年0.36/10万台湾6-14岁儿童肝癌发病率：广西隆安县10-19岁肝癌死亡率：1969-19885.7/10万1996-20010.4/10万庄辉. 乙肝流行病
6、学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7.v 流行病学研究新进展v 实验室诊断研究新进展v 治疗新进展- 抗病毒治疗方案的优化- 停药问题- 特殊人群治疗v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗PegIFN alfa-2a治疗48周, HBsAg 水平可预测3年后HBsAg清除率对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂（n=127）或 PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) （n=137）或LAM (100mg/d)单药 （n=122）治
7、疗48周，随访24周. Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.52%12/232.3%4/1713年后HBsAg 清除率 (%)30%13/432.6%4/15548周时HBsAg水平（IU/mL ）10 1048周时HBsAg较基线下降值 （log10 IU/mL） 1.0 1.0P1log10 IU/mL26% 的患者在3年内 可实现实现 HBsAg转转阴HBsAg定量检测可预测停药后持久应答11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后 至少持续24周以
8、上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上)而停药. 谢青.P=0.0490.17周0.210.250.231.49 1.65 1.8 2P=0.031 P=0.015 P=0.006HBsAg比基线的下降值 (log IU/ml)停药后无持久应答 停药后维持持久应答替比夫定治疗104周期间HBsAg水平显著降低， 可预测停药2年维持完全应答瞬时肝弹性测定（FibroScan） 诊断肝纤维化的新方法一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法可用于诊断CHB患者显著纤维化和肝硬化v 流行病学研究新进展v 实验室诊断研究新进
9、展 v 治疗新进展- 抗病毒治疗方案的优化- 停药问题- 特殊人群治疗v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点药物的药效及安全性 特点基线病情特点患者的并发症 生育要求 经济状况 心理状态等可能获得的应答治疗方案 优化选择 需考虑的 因素随访管理问题耐药问题抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27.ALT2ULN and HBV DNA4 log10 copies/mL or 2000 IU/mL完全应应答 HBV DNA 300 copies/mL or 60 IU/mL部分应应答 HBV DNA 3004 log1
10、0 copies/mL or 602000 IU/mL24周: 早期疗疗效预测预测Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 890-97.12周: 原发发性无应应答评评估初始治疗疗24周阿德福韦酯组病毒载量 4 log10 copies/ml的患者占阿德福韦酯组的61%阿德福韦酯替比夫定- 0.89 log从24周下降的HBV DNA - 2.30 log换用替比夫定 (n = 29)阿德福韦酯 (n = 26) 与基线相比血 清HBV DNA的 平均变化值（ log10）阿德福韦酯周治疗过程中方案优化： 阿德福韦酯治疗24周
11、时疗效欠佳患者换用替比夫定 可明显降低病毒载量Chan LY, et al. Ann Intern Med 2007;147:745-754.IIIb期随机.对照的国际多中研究, 入选的135名HBeAg阳性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗： 第一次按照1: 2比例随机将患者分成两组：替比夫定组（A组）和阿德福韦酯组（B+C组）。 第二次随机是在治疗24周后，阿德福韦酯组再按照1: 1的比例将患者随机分成两组： B组继续服用阿德福韦酯继续治疗到52周；C组患者改为服用替比夫定，继续治疗到52周（C组）耐药预防处理方案优化： 强病毒抑制能减少耐药发药发 生的风险风险阿德福阿德福韦韦韦韦
12、 144 周耐药药 vs 48周病毒载载量 n = 114 HBeAg 阴性患者拉米夫定拉米夫定 长期耐药 vs 24周病毒载量 (中线29月随访) n = 159 HBeAg 阳性患者Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42(Suppl 2):17 Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791159 HBeAg 阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究(平均随访29.6个月),观察24 周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系. 114例HBeAg 阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗4年,观察48周病毒载量与144
13、周耐药关系管理的优化：4P管理模式预防性Prevention ： 预防不良依从性和耐药 风险预测性Prediction ： 预测和监测治疗应答及耐 药风险，及时采取应对措 施个体化Personalization ： 依据患者个体特征、患者 需求、治疗目标、可选择 的药物进行针对治疗参与性Participation ： 通过医患沟通促使患者 全程主动参与抗病毒治 疗的管理侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27.抗病毒治疗的停药问题： 慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程2009 EASL 指南：治疗终点治疗终疗终 点血清 HBV DNA 检测检测 不到
14、 (10-15IU/ml)HBsAg 消失伴有 /不伴有抗-HBs 出现现EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.理想治疗终疗终 点 (HBeAg+与 HBeAg-)满满意治疗终疗终 点 (HBeAg+)基本的治疗终疗终 点 (HBeAg+ 与 HBeAg-)HBV 感染完全恢复 长长期预预后改善l持续续HBeAg血清学 转换转换 与患者临临床预预后 改善相关 核苷类类似物治疗疗：维维持 HBV DNA 低于检测检测
15、 下 限 干扰扰素治疗疗：停药药后持 久抑制HBV DNAHBeAg 血清学转换转换2009年 EASL指南首次提出有限治疗策略HBeAg+ 和 HBeAg- 患者治疗48周获得HBeAg血清学转换的HBeAg+ 患者：实 现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不 到后24到48周可以考虑停药 干扰扰素治疗疗核苷（酸）类类似物治疗疗有限治疗疗策略EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.替比夫定的强病毒抑制和高HB
16、eAg血清学转换 使更多患者实现停药目标134数据源于不同的研究,非直接对对照242%1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87. 2.Mao YM, et al. APASL 2009.FP 098. 3.Yao GB, et al. J Hepatol 2008; 48:A714. 4.Jia JD, et al. APASL 2009. FP034.n 妊娠期妇女n 儿童n 老年人n 异基因造血干细胞移植患者n 重症乙肝患者n 肝移植患者特殊人群的抗病毒治疗育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行 利益-风险评估 HBV复制阳性，肝功 能正常不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗肝功能轻度异常先保肝治疗，待肝功能恢复正常， 稳定3-6月再妊娠肝功能中重度受损积极抗病毒治疗，使用替比夫定或 拉米夫定，待达到完全应答，继续 治疗6-12月，停药后观察半年，病 情稳定后妊娠谢仕斌,高志良.妊娠期妇
