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1、慢性GVHD的辅助治疗苏大附一院 血液科 江苏省血研所 陈 佳2慢性GVHDv慢性GVHD是HSCT术后相当棘手的并发症v改善其长期预后需要系统的、多学科交叉的 研究v辅助治疗的地位 处理轻度慢性GVHD只需单独采取支持治疗 病情严重者，协同抗GVHD的全身治疗3辅助治疗辅助治疗非药物非药物 疗法疗法局部处理局部处理 处理并发症处理并发症构 成4局 部 处 理5NIH循证等级6预防 v 光保护 v 恶性肿瘤监测 皮肤及附属器治疗 v 正常皮肤：皮质激素、局部润 滑剂、止痒药 v 糜烂/溃疡：微生物培养、局部 抗菌、保护膜或其它敷贴、清 创、高压氧、创伤专科会诊 7辅助治疗措施糖皮质激素 软膏v
2、氢化可的松 v地奈德 v氟羟强的松龙v醋酸氟轻松 v倍他米松 v氯倍他索钙神经素 抑制剂v他克莫司 v吡美莫司止痒对症 处理v普莫卡因 v止痒醑 v尿素霜 v润肤乳8辅助治疗策略9预防 v 保持口腔卫生 v 常规口腔护理 v 预防心内膜炎 v 感染及恶性肿瘤监测 口 腔治疗 v 局部强效或超强效皮质激素 v 镇痛 v 处理口腔干燥 10辅助治疗措施凝胶v醋酸氟氢松 v氯倍他索 v倍他米松 含漱液v地塞米松、泼尼松龙、氟羟强的松龙 v环孢菌素软膏v他克莫司（口唇皲裂）避免干燥v频繁小口饮水 v刺激唾液形成：无糖口香糖 v催涎剂：西维美林、匹鲁卡品局部止痛v丁卡因 v白陶土果胶-苯海拉明-利多卡因
3、11辅助治疗策略12预防 v 光保护 v 监测感染、眼压、白内障形成眼治疗 v 保持湿润：人工泪、自体血浆 、匹鲁卡品、西维美林 v 环境保护：护目镜、接触镜、 眼睑缝合 v 眼膏/滴眼液：激素、环孢菌素 、抗生素13辅助治疗措施轻症患者v人工泪 v环孢素滴眼液 v激素滴眼液中/重症 患者v人工泪 v环孢菌素滴眼液/激素滴眼液 v口服药物：西维美林、匹鲁卡品、多西环素 v外科治疗：临时或永久遮光、眼睑部分缝合、角膜炎表面清创 v光保护：遮蔽镜、眼睑护理（湿敷）、绷带镜必要时14辅助治疗策略15预防 v 感染监测（病毒、真菌）消化道与肝脏治疗 v 排除其他病因 v 调节饮食，吸收不良者补充消 化
4、酶 v 处理胃食管返流 v 食道扩张16辅助治疗措施口服药物v补充消化酶 v熊去氧胆酸 v乳酸酶及含乳酸酶的奶制品其它v饮食调整GVHD食谱 v食管蹼及食道狭窄者行食道扩张17辅助治疗策略18预防 v 感染监测（卡肺、病毒、真菌 ）肺治疗 v 排除其他病因（胃食管返流） v 吸入糖皮质激素 v 扩张气道 v 吸氧 v 肺病康复治疗 v 肺移植 19肺cGVHD防治策略20辅助治疗措施吸入性药物v布地奈德、氟替卡松、倍氯米松 v沙丁胺醇其它v肺功能康复 v氧疗21辅助治疗策略22预防 v 监测关节活动范围、骨密度、 钙及2,5-OH维生素D水平； v 理疗 v 钙剂，维生素D，双膦酸盐 肌肉骨骼
5、系统治疗 v 理疗 v 骨质破坏或骨质疏松者应用双 膦酸盐 23辅助治疗措施v根据ROM量诊结果制定理疗方案，进行拉伸锻炼并监测进展过程v每次临床随访均测量ROMv每日家庭拉伸训练v物理治疗拉伸2-3次/周（重度损伤患者）v手术松解（重度损伤患者）24辅助治疗策略25预防 v 雌激素缺乏 v 监测感染（HSV、 HPV、酵母菌） v 警惕恶性肿瘤其它治疗 v 水性润滑剂 v 局部免疫抑制剂 v 扩张器、手术松解 粘连/闭塞 v 早期妇科会诊预防 v 感染监测（巨细胞 病毒、细小病毒）治疗 v 排除其他病因（感 染、药物毒性） v 造血生长因子 v 免疫球蛋白治疗免 疫性血细胞减少预防 v 钙神
6、经素药物浓度监测 v 癫痫预防（控制血压、 平衡电解质、抗惊厥药 物） 治疗 v 职业疗法与物理治疗 v 三环类抗抑郁药治疗神 经精神综合征 v 选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂或抗惊厥药物 神经系统造血系统 生殖系统262010 NIH共识27GVHD饮食28vNIH共识小组为出现胃肠道GVHD中重度腹泻的移植后 患者而设计了四级饮食方案，按照GVHD特定的阶段 进行排序：GVHD-1、GVHD-2、GVHD-3、GVHD-4 vGVHD症状的严重程度决定了初始采取何种级别的饮 食方案 vGVHD四级饮食从基本不需消化运动的食物开始，级 别越高食物所需的消化及吸收运动越多 v腹泻缓解前不应摄取
7、乳糖、脂肪与纤维素，生食水 果及蔬菜亦不可食用，熟蔬菜可在3级或4级饮食中 出现GVHD四级饮食29v第一级饮食是在胃肠道GVHD出现重度腹泻后所采用 的初始饮食方案，近似于清流质的无渣饮食，补充 液体及营养。v包括室温下的无渣流质，基本不需消化便可吸收v不包括奶制品或含咖啡因的饮料GVHD-130v汤：菜汤 v水果：果汁（除外洋李汁、梨汁） v点心：果冻（不含牛奶、水果）、冰棒 v饮料：去咖啡因的咖啡和茶（不含牛奶）、去咖啡 因的碳酸饮料 GVHD-1主要由水和碳水化合物组成，几乎缺乏所 有营养素，应尽量缩短使用时限。如果使用时间较 长，建议口服必需元素营养液。GVHD-1食谱31v第二级饮
8、食在GVHD-1基础上加入了少量固体食物 复合碳水化合物，含少量脂肪、纤维素及乳糖v基本食物构成有所扩展，新增的食物包括：面包/谷 类/面团、牛奶/奶制品vGVHD除引起腹泻外还导致脂肪消化及吸收障碍， GVHD-2饮食可用于测试患者对固体食物的耐受程度 GVHD-232v谷类：白面包、米糊、玉米糊 v水果：婴儿水果糊 v点心：蛋糕、水果冻 v饮料：咖啡、茶、碳酸饮料、无糖脱脂奶 v调料：糖、盐、蜂蜜 GVHD-2仍然缺乏包括蛋白、维生素等大部分营养 素，是向营养更为全面的饮食过渡的阶段。如果使 用时间较长，建议口服必需元素营养液。GVHD-2食谱33v该级饮食允许少量脂肪及纤维素，由限量的食
9、物作 为主要营养来源v该级饮食仍要求低乳糖，避免过熟食物刺激肠粘膜vGVHD-3食谱进一步扩展，新增食物包括：肉类/其它 蛋白，蔬菜，脂肪vGVHD-3有助于控制腹泻及脂肪的消化吸收，预防脂 溶性维生素及矿物质（如钙、镁）的吸收障碍GVHD-334v肉类/蛋白（少量）：去皮鸡肉、脱脂火腿、鸡蛋 v脂类（少量）：黄油、蛋黄酱、脱脂奶酪 v蔬菜（少量）：笋尖、蘑菇、白薯、西红柿等 v谷类：稀饭、燕麦糊 v水果：水果罐头 v调料：绵白糖、番茄酱 精心制订的GVHD-3饮食保证大多数营养素的充足 摄入，但脂肪、纤维素、乳糖摄入量较低。GVHD-3食谱35v最后一级饮食的目的是提供全面而充足的饮食v仍需
10、限制脂肪与纤维素饮食的摄入以控制腹泻、脂 肪消化吸收障碍以及脂溶性维生素和部分矿物质（ 如钙、镁等）的吸收不良 v允许摄入适量的乳糖，但对奶制品中乳糖消化障碍 的患者在进食含乳糖食物前先食用低乳糖牛奶或乳 糖片剂 GVHD-436v肉类/蛋白（少量）：瘦牛肉、低脂火腿、肉片 v脂类（少量）：菜油、奶酪、鲜奶油、干酪、花生 酱 v蔬菜：洋葱、泡菜、南瓜、菠菜、青豆、豌豆等 v谷类：米饭、黑面包 v水果：樱桃、葡萄、芒果、桃子、橘子、梨、菠萝 精心制订的GVHD-4饮食保证大多数营养素的充足 摄入，但脂肪、纤维素摄入量较低。GVHD-4食谱37体外光化学疗法38操作流程39作用机制刺激效应T细胞和
11、介导 促炎因子（如IL-2、IL -12、TNF-）的作用 减弱 有效增加抗炎因子（尤 其是IL-10和TGF-） 的产生 调节T细胞可抑制外周 自体反应性T细胞 凋亡白细胞和 APC的相互作用 介导APC的耐受 40临床研究41优 点v有一定疗效：某些患者可以降低激素或其它 免疫抑制剂的剂量或持续时间 v无广泛性免疫抑制：患者仍然保留B细胞及T 细胞对新老抗原的反应性 v免疫球蛋白水平及病毒滴度不受影响 v不升高机会性感染风险 v不升高本病复发或继发肿瘤的风险42缺 点v 需要训练有素、经验丰富的操作者进行分离和血浆置换。 v 足够的血细胞比积以尽量减少治疗所需的体外血量（ECV） 。 v
12、血浆置换有风险的合并症患者（如重度肾、肺、心脏疾病） 需密切监护。 v 体重40kg患者ECV保持在全血容量的15%以内。经验丰富的 操作者可处理更低体重的患者，但须谨慎。 v 患者一般需4000-8000肝素进行抗凝，但血小板减少、肝 素过敏及肝素可诱发血小板减少的患者禁用。上述患者可换 用ACD-A抗凝，对操作者要求较高。 v 总胆红素20或高脂血症会干扰光敏器监测棕黄层及辨别T细 胞定位。 v 耗时较长，整个过程需3-3.5小时。 v 价格极度昂贵。43相关并发症44抗GVHD过程中并发感染的干预45细菌感染监测预防治疗导管相关评估置管部位 无菌敷料； 定期护理标本培养；及时抗 感染；拔
13、除导管其它临床表现、肺 部CT高危患者预防 性抗感染； 静脉丙球标本培养；及时广 谱抗感染46病毒感染监测预防治疗 CMVDNA或PP65阳性患者抢先 治疗标本培养；及时抗 感染；拔除导管呼吸道 病毒临床表现流感疫苗接种 （+6月）；护 理员疫苗接种VZV临床表现阿昔洛韦预防标本培养；及时广 谱抗感染47真菌与其它感染监测预防治疗曲霉菌、 其它显性 真菌感染G试验、GM 实验、CT高危患者预防 （伏立康唑、 泊沙康唑）抗真菌治疗念珠菌临床表现、 CT氟康唑（预防 曲霉菌药物亦 可覆盖）抗真菌治疗肺孢子虫临床表现复方新诺明（ 至免疫重建后1 月）抗卡肺药物（治疗 剂量）48钙神经素抑制剂监测预防
14、治疗 震颤临床表现、 药物浓度调整剂量至所需 的最低浓度神经毒性评估精神状 态停药肾损肌酐、肾小 球滤过率充分水化静脉补液高血压监测血压ACEI、受体阻 滞剂 移植相关 微血管病镜检溶血、 破碎红细胞停药、血浆置换49激素监测预防治疗Cushing 综合征临床表现按指南进行减量糖尿病监测血糖合理饮食胰岛素骨质疏松监测骨密度补充钙及VitD、 理疗双膦酸盐肌病理疗50小 结v重视辅助治疗在慢性GVHD中的地位。 v尽管治疗措施简单，但有助于改善症状，减少全身 用药，提高生活质量。 v有效的辅助治疗仰仗于一个多学科的综合治疗小组 ，以便早期发现和干预。 v预防性的抗细菌、真菌、病毒治疗在慢性GVH
15、D治疗 过程中必不可少。目前的指导意见多来源于个人经验，进 行临床对照试验是当务之急。52展 望v多数辅助治疗措施来源于个人的临床经验及专家共 识 vclinical research on the impact of different ancillary and supportive-care interventions on transplant outcomes is necessary and of central importance53小 结v 重视辅助治疗在慢性GVHD中的地位 ancillary and supportive-care interventions should
16、 always be part of the treatment of chronic GVHD v although most of these interventions are simple (use of sunscreen, moisturizers, physical therapy, artificial tears, etc), they can have a substantial impact on patient comfort, prevention of reflares, use of systemic therapy, quality of life and survival v adequate ancillary and supportive care depend on a multidisciplinary team, so early involvement of consultants with expertise i
