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1、 细菌的耐药与对策 温州医学院育英儿童医院 呼吸科 罗运春 抗菌素的问世为人类的健康和发展作出了巨大的贡献，无疑是人类与自然界斗争的重要里程碑。深入了解药物的作用机制和相关的耐药机制，寻找新的有效的抗耐药物，合理应用抗菌素，采用相应的措施是非常重要的。本文就有关问题做阐述。 一 、抗菌药物的作用机制 （一）-内酰胺类抗生素 作用机制：细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶 ，即青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins PBP），当-内酰胺类抗菌药物与 PBP结合后，PBP失去酶的活性，细胞壁合成 受阻。最终细胞溶解、细胞死亡。 PBP按分子量不同可分为5种，每种又分
2、若干类型，肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、PBP2B、PBP3、6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5等7种亚型。 -内酰胺类抗生素的抗菌活力决定于1、 与PBP亲和力的强弱2、 根据其对PBP及其亚型的作用特点青霉素：对肺炎链球菌的PBP2B亲和性较强。 碳青酶烯类：作用于流感嗜血杆菌和大肠埃希氏 菌的作用点是PBP2和PBP3，主要作用于 PBP2；对革兰氏阳性菌的作用点是PBP1和 PBP2。四代头孢菌素：对肺炎链球菌的PBP2X，流感 杆菌PBP3A及PBP3B有较强的亲和力。
3、（二）氨基糖苷类抗生素：庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等 特点：浓度依赖性、快速杀菌作用机制：抑制细菌细胞膜蛋白质的合 成并改变膜结构的完整性。1与细菌细胞膜上的能量依赖性转运系 统“I相转运”蛋白呈低亲和力结合；2与细菌胞膜连接的核蛋白体30S亚基 的高亲和力位点结合不断集聚药物；（三）喹诺酮类 作用机制：抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA 的合成喹诺酮类药物主要作用靶位是DNA促旋酶和拓 扑异构酶，G菌中DNA促旋酶是喹诺酮类 药的第一靶位。DNA促旋酶通过暂时切断DNA双链，促进DNA 超螺旋松解。喹诺酮类药物嵌入断裂DNA链中 间，形成DNA、拓扑异构酶、喹诺酮类三者复 合物，阻止DN
4、A拓扑异构变化，妨碍细菌DNA 复制，转录而杀菌。 （四）大环内脂类 作用机制：通过与敏感细菌核糖体50S亚基结合，主要抑制肽酰基TRNA由A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，从而抑制细菌细胞内的蛋白质合成。 二、细菌对抗生素耐药的机制 1、 细菌耐药的类型天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传 基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗 生素耐药。 特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢， 不占主要地位。 1、 细菌耐药的类型质粒介导的耐药性 指细菌接触抗生素后产生 的耐药性，发生的遗传基础是染色体外的DNA 片段，即耐药质粒。耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或 从质粒到染色
5、体或从染色体到噬菌体。特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行 ，威胁严重。 2、细菌耐药的生化机制 产生灭活酶：如-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶 和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的 青霉素酶、G-菌产生的-内酰胺酶、G-杆菌产 生的超广谱-内酰胺酶（ESBLs）和Bush I型 -内酰胺酶。ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢 菌素，但可被酶抑制剂所抑制。 1995年Bush等将-内酰胺酶分为型： 第 I 型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 第型为能被酶抑制剂抑制的-内酰胺酶 第型为不被所有的-内酰胺酶抑制剂抑制的金 属-内酰胺酶 第为不被克拉维酸抑制的青霉素酶Bush I型-内酰胺
6、酶为一诱导酶特点： 1. 在无抗生素时产生极微量的-内酰胺酶； 2.接触抗生素后可诱导产生大量的酶； 3.去除抗生素后产酶水平又可恢复。 4.由Amp C基因编码； 5.当Amp C基因突变后去阻遏表达，产生持续性 高水平酶； 6.除碳青霉烯、四代头孢菌素外，大多数-内酰 胺类抗生素及复方酶抑制剂可被其破坏。 Bush型是由质粒介导产生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌产生。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位等方式传播给其他细菌。从而导致多种细菌产生耐药性。 2、细菌耐药的生化机制膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞 膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排 两种
7、机制。（1）阻止抗菌素进入细菌（2）将抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降 耐药机制（4）G-菌通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌 对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的 微通道所致。2、细菌耐药的生化机制抗生素与PBP亲和力的改变：PBP基因的变异 ，使细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构改变 ，-内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力 降低（1）产生新的青霉素结合蛋白：如MRSA的 PBP2”使其对青霉素、头孢菌素类不敏感（2）PBP的结构改变，使与-内酰胺类抗生素 的亲和力下降而导致耐药，如淋球菌、肺炎链 球菌、铜绿假单胞菌3、细菌多重抗生素耐药性的形成机制 多重耐药指细菌通
8、过互不相系的耐药机 制对两种或两种以上结构完全各异的抗 生素出现耐药，Mar即多重抗生素耐药性 （multiple-antibiotic-resistance） 多药耐药的机制 主要有外膜蛋白的改 变和主动排出机制。4、耐药基因的起源 目前认为，多数产生抗生素的细菌和真菌具有耐药决定因子，与那些临床中发现的细菌耐药决定因子相似，故认为耐药基因可以是早已存在于自然界中，也可以是通过突变（基因突变）而很快形成。细菌产生的突变也能传递（基因转移）。 三、抗耐药菌药物 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），耐万古霉素肠杆菌（VRE）的出现，医学界致力于研究开发具新作用靶
9、位，新化学结构类型的新抗菌药，如抗菌增强剂、抗生素酶抑制剂、膜通透性增强剂、外排泵抑制剂等。 1、抗革兰氏阳性耐药菌新药 新链阳菌素（streptogramin）类抗生素Synercid：是奎奴普丁（quinapristin）与达福普丁（dalfopristin）30：70的混合剂，与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。达福普丁还能引起核糖体构型改变，增强奎奴普丁与核糖体的亲和力，两者合用有明显的协调作用。 Synercid对革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用。抗MRSA活性比万古霉素强，MIC为0.131mgL-1，抗凝固酶阴性葡萄球菌作用也强于万古霉素，MIC为0.251mgL-1，抗
10、屎肠球菌较强，1mgL-1可抑制97.8%的菌株。对肠杆菌科，铜绿假单胞菌无效。 临床表明，对MRSA感染有效率为91%，对万古霉素无效的屎球菌有效率为67%常见不良反应：恶心（4.6%） 呕吐（2.7%） 腹泻（2.7%） 皮肤发红（2.5%） 恶唑烷酮类（oxazolidinones）抗菌药利奈唑酮（Linezolid）：作用于50S核糖体亚基，抑制细菌蛋白合成中的“起始复合物”形成而发挥抗菌作用。 对G+球菌有强大抗菌活性，MIC 90（mgL-1），金葡菌为4.0，粪肠球菌为1.0，屎肠球菌2.0，肺炎链球菌2.0，对MRSA、VRE和PRSP仍保持活性。对金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌等
11、引起的严重感染显示出优异的疗效。主要用于VRE、MRSA感染，包括院内和社区获 得性肺炎、并发性皮肤与皮肤组织感染。2、具新作用机制的抗生素 肽脱甲酰基酶抑制剂：肽脱甲酰基酶（Peptide deformylase）为细菌必要的一种金属酶，催化新合成细菌蛋白的N甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步。研究中的Actinonin，BB-3497、BB-83698，对呼吸道G+菌、包括耐奎诺酮、青霉素的肺炎链球菌与MRSA等有良好的作用。 细菌脂肪酸合成途径酶抑制剂，细菌脂肪酸合成途径与哺乳动物的相同，但哺乳动物在合成途径中多种酶组成复合体发挥作用，细菌则由单独的酶催化每一步反应。此
12、种差异使相差的酶成为抗菌靶位的可能性。Thiolactomycin通过各种酶的抑制，在体内外均有较强的抗结核杆菌作用。 对G+菌耐药菌有较强作用的新抗生素，有脂肽 Claptomycin，糖肽Oritavancin，寡糖Ziracin 等，对多重耐药性金葡菌，MRSA、MRSE、 VRE均有较强抗菌作用。 3、抗菌药物的结构修饰 向青霉素分子中受-内酰胺酶攻击部位附近导 入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青 霉素免受分解，用于治疗耐青霉素酶的金葡菌 感染。向-内酰胺类抗生素分子中导入适当脂性取代 基，增强PBP 2a亲和力：如新头孢菌素MC- 02479，对G+菌具很强抗菌活性。NB-20
13、01抗 MRSA活性比万古霉素强，碳青霉烯L-785392 对MRSA、VRE有作用。 氨基糖苷类抗生素的耐药机制是细菌产生磷酸 转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基核苷 类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷 酸化、乙烯化或腺苷化而失效。选择性消去氨 基糖苷分子中的某些基团可有效克服耐药性。 如阿贝卡星（arbekacin）是地贝卡星的一位氨 基被修饰后的衍生物，抗菌活性比阿米卡星强 ，对MRSA有强大的抗菌力。 大环内脂类抗生素在克服耐药性探索中有： 酮内脂（ketolides）3位为酮基的新十四元大 环内脂，泰利霉素（telithnomycin）对过去的 大环内脂耐药菌尤其对肺炎球菌有
14、很强作用。酰内脂（acylides）3位脱去糖的羟基被酰化的 大环内脂。TEA-0769抗粪链球菌活性比克拉 霉素强16倍，对耐红霉素金葡菌、链球菌都有 作用。FMA-122对耐红霉素的肺炎链球菌具有 优异抗菌活性。 四环素类抗生素：四环素类抗生素与核糖体30S亚基 结合，阻断细菌蛋白质合成，耐药机制主要是外排和 核糖体保护。对四环素进行结构修饰后tigilcycline对临 床分离的MRSA，PRSP与VRE作用优于万古霉素。 糖肽类抗生素：糖肽类抗生素的作用机制是与粘肽合 成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断细 菌细胞壁粘肽合成。细菌耐药机制是使D-丙氨酰-D-丙 氨酸中的D
15、-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，不与万 古霉素结合。经结构修饰后，对耐万古霉素、替考拉 宁的VRE有较强的抗菌活性。 喹诺酮类抗生素：经修饰后的喹诺酮类比较平衡地作 用于DNA旋转酶与DNA拓扑异构酶两个靶位，对耐环 丙沙星的金葡菌、表葡菌和肠球均等有很强的活性， 对需氧菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌都有较强活性。 4、抗生素酶抑制剂： 克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦对2型-内 酰胺酶都有很强抑制作用；但除他唑巴 坦外，对I型(Ampc酶)无效，三种对金属 -内酰胺酶无效，目前发现有：对金属- 内酰胺酶显示强大抑制作用的衍生物 CL18195；对各型酶都有作用的广谱- 内酰胺酶抑制剂（碳青霉烯衍生物
16、） J110441。 5、增强药物膜渗透性： 在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不 能渗入是细菌耐药机制，带有羟吡酮部分结构 的头孢菌素LB-10517，MT-0703-S可经铁转运 透过菌膜，对PORIN蛋白变异的亚胺培南耐药 的绿脓杆菌有抗菌活性。碳青霉烯BMS- 181139在其主核有碱性基因，能通过PORIN 以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药的绿脓 杆菌有效。 磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2青霉素结合蛋白亲和力强，并能使多重耐药性绿脓杆菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。通过协同疗法，治疗危重MRSA与绿脓杆菌感染都获得良好疗效。 6、外排泵抑制剂： 如细菌将进入菌体内的药物泵出，是获得耐药性的重要机制，近年来有多种外排泵抑制剂如NorA泵抑制剂，INF-271与氟喹诺酮并用对耐药性金葡
