传染性海绵状脑病

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1、传染性海绵状脑病传染病教研室09级 蒋伟 主要内容1. 传染性海绵状脑病概述 2. 朊病毒蛋白的分子学特征 3. 致病性朊病毒的复制与感染 4. 朊病毒病的防治策略 传染性海绵状脑病概述传染性海绵状脑病朊软病毒病，是由朊病毒引起 的人和动物的一组具有共同特征的亚急性、渐进 性、致死性中枢系统变性疾病；机体感染后不发 热、不产生炎症、无特异性免疫应答；可分为散 发性、家族性和医源性3种类型；临床上呈现进行 性共济失调、震颤、姿态不稳、痴呆、知觉过敏 、行为反常等神经症状，病程发展缓慢，但全以 死亡告终；组织病理学病变局限于CNS，以神经 元空泡化、灰质海绵状病变、神经元丧失、神经 胶质和星状细胞

2、增生、病原因子PrPSC 蓄积和淀粉 样蛋白斑块为特征，病变通常两侧对称朊病毒病的疾病谱：目前已知由Prion蛋白引起的人畜共患性传染病约有 30余种 ，统称Prion disease（朊病毒病，传染性蛋白病）其中包括 ：人类朊病毒病：如库鲁(kuru)病、克雅病(ereutzfeldt Jakob disease，CJD)、吉斯综合征(gerstmann-straussler synd- rome，GSS)、致死性家族失眠症(fatal familia insomnia，m ) 等；动物朊病毒病：如疯牛病(mad COW disease，MCD)、 绵羊瘙痒症 (scrapie of she

3、ep)、山羊瘙痒症(scrapie of goats) 、传染性水貂脑病(transmissible mink eneephalopathy， TME)、糜鹿慢性消瘦病(chronic wasting disease，CWD)、猫海绵脑病(feline spongiformencephalopathy，FSE)等。 病原本病的病原它是一种特殊的传染因子，它不 同于一般病毒，也不同于类病毒，它没有 核酸，而是一种特殊的糖的蛋白。进一步 研究发现许多正常动物的人的脑细胞及其 他细胞也有这类朊蛋白。朊病毒的致病机制 朊病毒蛋白的分子学特征这种具有感染性的因子主要由被称为 PrPC(c代表细胞 ce1

4、-lular)的蛋白质组成的，可以在细胞的膜上找到 。此 PrPC 正常结构为 4个螺旋结构，由于不明原因使其 中2个螺旋 结构异构为褶板样结构，变成具有感染性的因子 PrPSC (Sc 代表serapie)。PrPSC无法被正常的蛋白酶分解，堆积在脑组 织中，尤其是神经细胞，引起神经细胞凋零 (apoptosis)。 继而星状细胞移除凋零死亡的神经细胞，形成脑组织空洞 化。根据脑部受损的区域不同，发病的症状也不同，如果 感染小脑 ，则会引起运动机能的损害；如果感染大脑皮层，则会引起记忆下降。两类 PrP不同的分子学特性见（下 表 ） 。 项目PrPcPrPsc 属性良性，细胞表面的生理 性糖

5、蛋白恶性，致病性传染 因子来源20号染色体短臂PRNP基 因表达外来传染或PRNP基 因变异高级构象螺旋占43% 折叠占 3%螺旋占3% 折 叠占43% 蛋白酶K的作 用敏感（又称PrPsen），可 完全溶解抵抗（又称PrPsc) 仅部分消解（N端 ） 温和清洁剂 中全溶，呈单体PrPC或二 聚体，三聚体不溶，呈短杆状多 聚体或羊痒病相关 纤维致病性朊病毒的复制与感染致病性朊病毒的复制：外源性外源性PrPscPrPsc内源性PrPc 复杂的复杂的 二聚体二聚体以以PrPscPrPsc 为模版为模版 PrPscPrPsc 致病性朊病毒的感染PrPSC的侵袭扩散 人类 Prion蛋白引起的疾 病约

6、 15的患者为遗传性的，其余为散发 性及医源性的。遗传性患者 Prion 蛋白基因 均有单一核酸的突变，这种突变体所制造 的 Prion蛋白在结构上不能形成稳定的螺旋 结构，它们是使这些患者发病的原因。但 散发性传染的患者 Prion蛋白基因并无异常 。 由于 PrPC为正常细胞的成分之一，宿主的 特异性免疫系统对它表现为天然的耐受态 ，既无体液免疫反应也无细胞免疫反应发 生。值得注意的是尽管 PrPC在脑以外的组 织都有不同水平的表现，但并未发现 Pri-on 蛋白在神经组织系统及外周淋巴器官以外 的组织具有感染性的情况。 nPrPSC 的侵袭扩散方式刚开始主要是在淋巴网状 内皮细胞系统的复

7、制储存，科学家通过蛋白印迹 法、免疫金电镜法等实 验证实淋巴网状内皮细胞 系统即为 Pr 在外周的主要储存和复制场所。另外 PrF 可以通过神经轴突输送链，在神经轴突上面 扩散，这个结论是科学家通过对肠系膜神经节和 与网状内皮细胞相邻的交感神经末梢纤维的生理 分析得出的。最后，由于PrPSC可以血源性播散的 ，所以在英国规定在英国本土曾经接受过输血的 人是绝对不允许献血的。 朊病毒感染所引起的疾病疯牛病临床症状和病理变化 临床上患牛的神经症状主要表现在3个方面：精 神异常。表现为神经质，焦虑不安，恐惧，神志 恍惚和烦躁不安；运动障碍。表现为共济失调 ，四肢伸展过度，后肢运动失调、震颤和易跌倒

8、，麻痹，起立困难或不能站立；感觉异常。对 触摸和声音过度敏感，挤奶时奶牛乱踢乱蹬，擦 痒。最后，牛因根本不能进食而死亡。 病理变化主要发生在中枢神经系统。脑组织神经 元出现数目减少，脑两侧灰质神经从对称性海绵 样病变和脑子神经核的神经元空泡化，一般在延 髓、小脑腹侧角处延髓、脑桥和中脑处的脑横切 面切片中较常出现，变化也较一致，尤其在延髓 的孤束核和三叉神经脊束核最严重。因此，维斯 等人建议在组织病理检查时，首先检查一张延髓 冠状维切片，若为不肯定结果，可再检查其它脑 区的切片。用此方法只检查孤束核、三叉神经脊束核，可确诊99.6。少数病例可见灶状的大脑淀 粉样变，脑组织中淀粉样核心周围有海绵

9、样变性形成的“花瓣”，组成雏菊花样病理斑。流行病学肉骨粉所致疯牛病的潜伏期为28年，平均 45年。牛开始发病的年龄通常为35岁， 迄今见到最年幼的病牛是22月龄，年龄最大 的是17岁，2岁以下和6岁以上的牛很少发病 。痒病 临床症状和病理变化临床上以瘙痒与运动共济失调为临床特征 。病羊早期易惊，头颈抬起，行走时步态高举，头 颈或腹肋部肌肉发生频细震颤；发展期，病羊出 现瘙痒，用手抓搔其腰部，常发生伸颈、摆头、 咬唇或舔舌等反射。病羊常啃咬腹肋部、股部或 尾部；瘙痒部位多在臀部、腹部、尾根部、头顶 部和颈背侧，常常是两侧对称性的。病羊频频摩 擦，啃咬，蹬踢自身的发痒部位，造成大面积掉 毛和皮肤损

10、伤，甚至破溃出血。有时还会出现大 小便失禁。病羊体温正常，照常采食，但日渐消 瘦，常不能跳跃，遇沟坡、土堆、门槛时，反复跌倒；病期几周或几个月。病死率几达100。病理变化除尸体消瘦、掉毛、皮肤损伤外，内脏 器官缺乏明显可见的肉眼变化。病理组织学检查，主要是中枢神经系统的显微变 化。病变出现在脑干的灰质中，可见神经节元的 树突和轴突内形成大空泡，其空泡数量比正常羊 多的多（正常羊脑在显微镜下一个视野大约只有 一个空泡）。大空泡在脑干和延脑中尤为多见； 星状胶质细胞增生，最终导致灰质的海绵状变性 。流行病学 不同品种、性别的羊均可发生痒病，主要 是2-5岁绵羊，易感性存在着明显品种间差 异，可在无

11、关联的绵羊间进行水平传播。 消化道很可能是自然感染痒病的门户，因 为可首先在患羊消化道的淋巴组织中查到 病原。25岁的成年绵羊最为易感，18个月 以下的幼龄绵羊很少表现临床症状。不同 品种和品系的绵羊，易感性不同。病羊是本病的传染源。痒病可经口腔或黏 膜感染，也可在子宫内以垂直方式传播， 直接感染胎儿。通常呈散发性流行，感染 羊群内只有少数羊发病，传播缓慢。羊群 一旦感染痒病，很难根除。首次发生痒病 的地区，发病率为520或高一些，病 死率极高，几乎100。在已受感染的羊群 中，以散发为主，常常只有个别动物发病 。 朊病毒病的防治策略1 朊病毒的预防:(1)朊病毒病在国际上已引起广泛重视， 在

12、 欧洲出现疯牛病以及新型变异型 CJD后， 欧美等国都相继成 立了国家的朊病毒病监 控机构，严密监视朊病毒病的发病流行 情 况，同时对有关的血液、组织、乳汁制品 ，进行严格检测和控制。(2)在我国进行朊病毒病的研究工作十分必 要，病毒所洪涛院士领导的朊病毒病课题 组在朊病毒研究方面，已获得了可喜的进 展，初步建立的实验室诊断技术对临床朊 病毒病的诊断，具有重要的意义。(3)呼吁筹建中国朊病毒病诊断、监控中心 。未来的中心将以病毒学研究所为核心， 联合广大的临床医院对我国朊病毒病的流 行、发病 、诊断进行研究，积累资料 ；为 我国的朊病毒病流行控制，以及国家一些 大政方针的制定提供可靠的科学数据

13、。(4)尽快建全全国朊病毒病的协作网络，扩 大我国朊病毒研究的研究范围，提高研究和 防治水平。(5)对朊病毒病的实验室诊断的患者材料， 可包括血液、脑脊液以及脑组织标本。血液 进行自细胞分离、PrP基因型鉴定。(6)由于朊病毒病的特殊性 ，标本的采取比 较困难 ，尤其是脑组织的活检和尸检。(7)应注意朊病毒病消毒防护工作，制定可行的灭 活、处理程序，以有效地保护广大临床工作者及 患者家属。（8）随着人口老龄化和进出口贸易的日益增加， 朊病毒病的发病人数可能也会有所变化。应向广 大临床工作者介绍有关朊病毒病的相关知识，以 利于朊病毒病的诊断、防治工作。(9)各单位应努力争取经费，进行广泛的国内、

14、国 际合作。2 朊病毒的治疗：朊病毒病至今尚无有效疗法，90病例均在 1年内 死亡，故在朊病毒病治疗方面各国进行了大量的 研究。目前已发现，蔗糖、海藻糖 、二甲基亚砜 、刚果红、多烯复合物 、分枝多胺等，在体内外 均有抑制PrPC转化为 PrPSC的活性 ，但大多难以透 过血脑屏障。利用能分解磷脂酰基肌醇的磷脂酶 可将 PrPSC从细胞膜表面除去；使用螯合剂可除去 PrPSC分子中的金属离子，改变基蛋白酶抗性和致 病性 。这些都颇具开发潜力。根据 PrP序列而人 工合成的一些单克隆抗体，如antiPrP219232、 Fab D18等，通过体内外试验也发现有抑制 PrPSC 与 PrPc 结合及转变的作用，有的还能清除机体中 原有的 PrPsc。但一般半衰期较短，透过血脑屏障 效率差。但是，最近的一项小鼠相关研究表明， 如果及早发现，朊病毒疾病或许可以得到治愈。 传染性海绵状脑病的诊断方法一.动物传递实验 二.免疫学方法 1.组织印迹 2.斑点印迹 3.免疫印迹 4.免疫组化 5.酶联免疫吸附实验三.借助特殊仪器的检测方法 1.电镜法 2.毛细吸管SDS-凝胶电泳 3.荧光标记肽链的毛细管电泳免疫测定法 4.多光谱紫外荧光分析 5双色强荧光目标扫描法