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1、骨转换指标解读MCC:ACL1508280陆陆津 诺华诺华 医学部2015-09-18主要内容一、骨转换生化标志物的概述二、各常见骨转换指标简介三、骨转换生化标志物在骨质疏松症中的运用骨质疏松性骨折风险评估骨质疏松症疗效评估其他应用四、国内外指南及专家共识推荐五、唑来膦酸研究中骨转换指标变化情况2骨转换(Bone turnover)的概念是指原有的成熟骨组织的移除（骨重吸收 bone resorption）和 新的骨组织的形成（骨形成 bone ossification)的骨组织代谢过 程。正常生理情况下，骨的重新收和形成维持在一个稳定平衡的状态 ，成年人每年的骨转换率为10%左右。当各种因素
2、导致骨的重新收和形成失平衡时，可出现各种代谢性 骨病。其中最常见的是骨质疏松症。3骨转换生化标志物的定义是指骨组织本身的代谢产物（包括骨吸收和骨形成），简称骨转 换标志物(bone turnover markers BTM)。BTM代表了全身骨代谢的动态变化。在正常人不同年龄段和各 种代谢性骨病时，其在体内的水平会发生不同程度的变化，因此 有助于这些疾病的诊断、治疗和预防。4常见骨转换指标分类5分骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。前者代表成骨细胞活动和 骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产 物，尤其是基质降解产物。碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)骨钙素
3、(OC)I型原胶原分子N-端前肽(PINP)、I型原胶原分子C-端前肽(PICP)6骨形成标志物骨形成标志物 碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）体内碱性磷酸酶分为组织特异性碱性磷酸酶(tissue specific alkaline phosphatase, TSAP)和组织非特异性碱性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase, TNAP)TSAP由位于2号染色体上紧密相连的3个基因编码，主要在胎盘、精细胞及小 肠上表达TNAP由位于1号染色体的基因编码，主要在骨、肝以及肾内表达血液中骨源性碱性磷酸酶约为碱性磷酸酶总量的50%，
4、由成骨细胞合 成分泌最佳的测量方法：放射免疫法测定法（IRMA）7骨形成标志物 碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）血液碱性磷酸酶水平特点：-男女两性之间无差别-水平随年龄增长而上升血液碱性磷酸酶升高的疾病：-佝偻病-骨软化症-原发性甲旁亢-骨转移癌-骨折-高转换型骨质疏松患者8骨钙素（OC）9骨形成标志物骨钙素的组成：骨钙素是体内最丰富的非胶原蛋白单链多肽，49个氨基酸组成骨钙素的合成与代谢：由骨和牙齿中的成熟成骨细胞合成、分泌大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环骨钙素的生理作用：维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成骨钙素（OC）10骨形成标志物血液中的OC水平与青
5、春发育期骨骼生长有关，儿童期血液中OC水平 高于成人，青春期达高峰女性月经期间OC水平明显升高绝经后骨质疏松症妇女血液中OC水平显示正常、降低或升高血液OC升高的疾病：骨质疏松症，原发性甲旁亢，Paget病，肾性骨 营养不良，骨转移瘤血液OC降低的疾病：库欣综合征和甲旁减I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP)11骨形成标志物型原胶原分子的N-端和C-端各有一延长肽，当合成的原胶原分子从 成骨细胞分泌到胞外时，分子两端的前肽分别被N-端蛋白酶和C-端蛋 白酶移去，分别形成I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分 子C-端前肽(PICP)12当成骨细胞
6、活性增强时，原胶原合成增多，两者在血液中的浓度 增高两者在血液中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测 成骨细胞活力和骨形成的实验室指标基础PINP和PICP水平升高的疾病：原发性甲旁亢Paget病骨软化症肾性骨营养不良PICP水平下降的疾病：库欣综合征I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP)骨形成标志物骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)尿羟脯氨酸(HP)I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)13骨吸收标志物 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b)抗酒石酸酸性磷酸酶的分布：主要存在于骨、前列腺、红细胞、血小板、脾等主要
7、存在于破骨细胞，成骨细胞与骨细胞中含量甚少抗酒石酸酸性磷酸酶的测定：主要检测手段为双位点法免疫分析测定测定的优势：高度特异性、高度专一性、结果不受时间和进食影响以及肝肾疾病影响TRAP的临床应用：测定骨疾病患者骨吸收的状态预测骨折风险，监测抗骨吸收治疗疗效测定肿瘤患者癌细胞早期骨转移TRAP-5b水平增高的疾病：骨质疏松症、原发性甲旁亢、甲亢、Paget病、肾性骨营养不良、肿瘤骨转移14尿羟脯氨酸(HP)最早被广泛应用的骨吸收指标人体胶原蛋白所特有的主要成分，约占13%14%，起稳定胶原纤维 的作用尿中HP的水平反映的是全身胶原转换状态，且10%源自PINP的降解 ，因此缺乏特异性饮食胶原含量
8、高的食物会影响结果采用高效液相色谱仪法（HPLC）测定尿HYP特异性较高趋于淘汰15骨吸收标志物I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放I型胶 原蛋白，再分解为NTX，CTX，它们均为细胞外胶原纤维降解产物， 均可在血清和尿液中检测到。16骨吸收标志物I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)原发性骨质疏松患者高转换型升高女性绝经后高于绝经前，老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女CTX水平升高的疾病：代谢性骨病原发性甲旁亢甲亢Pagets病17骨吸收标志物骨转换指标代表-CTX 11:1531低髋部骨密度
9、高CTX低髋部骨密度 及高CTX髋部骨折风险23破骨指标CTX在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用前瞻性研究年龄骨折类型骨转换指 标风险结果（ 95%CI）EPIDOS74髋部CTXOR2.2(1.3,3.6)74髋部CTXHR1.9(1.0,3.8)OFELY50-89全部CTXRR2.3(1.3,4.1)HOS43-80全部CTXOR1.5(1.2,2.0)Malmo75椎体CTXOR1.9(1.0,3.6)全部CTXOR1.5(0.8-3.0)24成骨指标P1NP在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用前瞻性研究年龄骨折类型风险结果（95%CI ）OFELY50-89全部1.6（0.8,3.
10、4）DOES70全部1.4 (0.8-1.6)血清BTM增高的妇女比正常或下降的 BTM妇女骨质丢失 更加严重P1NP/-CTX/骨钙素浓度增加与骨质丢失相关J Bone Miner Res 14:1614-1621高转换低转换骨密度下降%（4年）26骨转换指标高代表更多的骨丢失Carnero et al(1999)JBMR14:1614-1621OFELY研究：选取50-89岁，305名绝经后骨质疏松患者的 前瞻性研究骨转换低高BMD（4年丢失率% ）27骨转换指标可用于骨质疏松治疗的早期疗效评估因骨转换指标在用药后可更快的发生变化，故早期可用骨转换指 标变化来考量药物疗效28骨转换指标可预
11、测药物疗效双膦酸盐药物治疗后骨转换指标的下降程度可反映骨折风险下 降情况，故可用骨转换指标早期评估药物疗效及预测药物疗效Eastell et al (2003)JBMR18:1051-1056CTX变化%骨折发生率%安慰剂利塞膦酸5mg0-3年椎体骨折发生率0-1年椎体骨折发生率29日本骨转换指标指南推荐 在骨质疏松常规临床检查中测量骨代谢指标: ( 1) 评估测量时的骨代谢状态，( 2)预测未来近期BMD 变化的速度，( 3) 评估药物治疗的效果，( 4) 评价骨质量 在骨质疏松诊疗工作中，测量骨代谢生化指标的主要目的是评价临床诊断为骨质疏松的患者的骨代谢状态，以便选择治疗药物和评价治疗效果
12、 骨吸收标志被批准用于评价治疗开始和治疗开始后6 个月内的治疗效果J Bone Miner Metab (2013) 31:11530中国疗效监测与评估专家意见 BTM检测的临床意义: 1.辅助诊断和鉴别诊断骨质疏松症， 如判断高、低转换类型 2.早期疗效监测， 确定预期的治疗反应是否出现； 3.辅助判断依从性， 依从性高的患者， 监测结果与预期治疗反应契 合度更高 4.可作为更换治疗方案的辅助参考 判断疗效监测时机：促形成药物治疗后 个月、应用抑制吸收 药物治疗后 个月 若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%、使用促 骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于30%， 则说明治疗有 效
13、中国疗效监测与评估专家意见（）在治疗过程中，应注意患者的依从性 （）在用药前后骨密度及骨转换标志物是否发生有意义的变 化（）在判断药效时，应充分考虑骨密度测量和骨转换标志物 检测的最小有意义变化值 抗骨质疏松药物临床关注问题BTM可以辅助诊断和鉴别诊断骨质疏松症，如判断高、低转 换类型；早期疗效监测，确定预期的治疗反应是否出现；辅助判断依从性，依从性高的患者，监测结果与预期治疗反 应契合度更高；可作为更换治疗方案的辅助参考。BTM变化的重要意义-了解药物是否起作用，帮助在BMD 还未出现明显变化前提高患者的依从性，保证治疗的进行。BTM检测的临床意义骨转换标志物及检测时间骨形成指标是血清型原胶
14、原端前肽（P1NP）骨吸收指标是血清型原胶原末端肽（S-CTX）开始治疗前检测基线值，应用促形成药物治疗后个月、 应用抑制吸收药物治疗后个月时进行检测。若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%、 使用促骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于30%， 则 说明治疗有效其他评估推荐除BTM和BMD，在治疗开始前后还推荐检测:血清25羟基维生素D(25OHD)PTH血常规血钙、尿钙肾功能身高等图1 监测与评估流程HORIZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆-CTX水平ZOL n =257237201136191190174 PBO n =260248214156196197170ZOL
15、5 mg Placebo绝经前水平范围月0.20.00.60.70.81.0平均血浆-CTX (ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4一年剂量摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆 PINP平均血浆 PINP (ng/mL)0122436月20060708050103040ZOL 5 mg 安慰剂绝经前水平范围一年剂量ZOL n =619553514411 PBO n =627579520401摘自Black DM, et al. N Engl J Me
16、d. 2007;356:1809-1822.*P0.001表示ZOL与ALN相比自基线的相对变化 ALN阿仑膦酸盐； NTX=型胶原的N端肽；ZOL唑来膦酸 Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.双膦酸盐类药物治疗后骨代谢指标的快速改变平均血清-CTX ( 标准差) (ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1 * *ZOL 5 mg (n = 69) ALN 70 mg (n = 59)唑来膦酸骨代谢指标变化情况总结40 唑来膦酸快速降低骨代谢指标，维持至绝经前水平 较其他双膦酸盐更快速降低骨转换指标，尽早获得疗效 唑来膦酸不存在过度抑制骨转换75岁以上人群临床疗效(女性)g-LSM
