药物合成反应卤化反应-0

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1、*1授课教师：何敬宇 Email：23How to make money？4“2014年河北省毕业生就业市场”在石家庄学院 南校区拉开帷幕 562月11日，为期两天的2014年河北省毕业 生就业市场在石家庄学院南校区正式“开 市”。据统计，2014年，我国国内高校毕 业生预计达到727万人，比上年多出28万 人，河北省高校毕业生将达36.78万人， 比去年多出1.28万人。 79中 国 药 科 大 学二一四年硕士研究生招生简章与招生目录院系所、专业专业 、研究方向导师导师招生人 数考试试科目备备注001药药学院389100701药药物化学68101思想政治理论 201英语一 710药学基础综

2、合（ 一）复试： 药物化 学有 机合成 综合 （笔试 ），比 重各占 50%。_ 01生物活性分子的设计 与合成尤启冬 江程_ 02天然产物全合成和化学生物学研究姚和权_ 03心脑血管和抗肿瘤药物研究徐云根_ 04半合成抗生素的研究毕晓 玲_ 05抗肿瘤活性分子的研究李玉艳_ 06抗肿瘤药物研究周金培_ 07生物活性分子的设计 与合成；化学生物学李志裕_ 08心血管新药分子的设计 与合成研究；天然产物结构改 造徐进宜_ 09老年病药物研究；甾体药物研究向华_ 10氮杂环类 和核苷类药 物研究姚其正_ 11杂环 新药的设计 、合成和生物活性研究陈国华_ 12降血糖药物研究王亚楼_ 13天然产物全

3、合成及抗肿瘤药物的研究王进欣_ 14活性小分子的设计 与合成薛晓文10中 国 药 科 大 学二一三年硕士研究生招生简章与招生目录业务课复试参考书目（仅供参考、不作业务课命题依据）考试试科目参考书书目，编编著者及出版者、版本药物化学 有机合成综合药物合成反应闻韧主编，化学工业出版社，2003年，第二 版。 新编有机合成化学黄宪等主编，化学工业出版社，2003年 ，第一版。 药物化学（第二版）尤启冬主编，化学工业出版社，2008 年。（此参考书目也适用于面试部分的实验题 目）_ 15抗肿瘤药物与化学生物学研究孙丽 萍_ 16心脑血管药物研究与药用高分子材料张灿_ 17抗糖尿病药物研究孙宏斌_ 18

4、新药分子设计 与合成黄文龙_ 19心脑血管和抗糖尿病药物研究张惠斌_ 20新型抗癌药物分子设计 和合成；NO供体型抗肿瘤药 物研究赖宜生_ 21药物分子设计 及生物活性研究张大永_ 22新药分子设计 与合成钱海_ 23 药物化学与化学生物学研究柳红11沈阳药科大学2014年硕士研究生招生简章所 属 一 级 学 科专业代码、名称及 研究方向人 数考试科目备注10 07 药 学100701药物化学 01针对重大疾病的 创新药物研究 02天然活性物质全 合成和结构改造及 其活性研究 03组合化学和绿色 化学在新药研究中 的应用研究 04化合物库的建立 与发展和化学信息 学研究 05非专利药物合成 工

5、艺产业化研究 06抗感染药物及抗 病毒药物的研与开 发6 4 101思想政治理论 201英语一或203日语 306西医综合或 307中医综合或 611药学基础综合 无复试专业课： 1007药学综合 一 药物化学（ 70%） 药物合成反应 （30%） 1213课程实践环节：药物合成实验课程教学目的：本课程的教学目的是使学生在学习有关基础课后（如有机化学等），能较系统地掌握常见的重要有机药物合成反应、反应 的影响因素、反应的选择性及其实际应用，培养学生在药物合成中的实际工作能力，并具有发现问题、分析问题和解决问题 的初步能力，为学生学习“药物化学”和“制药工艺学”奠定基础。药物合成反应 Organ

6、ic Reactions for Drug Synthesis 14授课内容和要求讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重 排反应、氧化反应、还原反应。 具体要求： 1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应 用。并了解反应机理。 2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。 讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重 排反应、氧化反应、还原反应。 具体要求： 1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性

7、，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应 用。并了解反应机理。 2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。 15学习方法和要求 学习方法：在学好有机化学的基础上，掌握重要药物合成反应，将官能团反应性、试剂活性、反应条件之间的关系进行联系、比较，以达 到牢固掌握药物合成的方法及其重要反应。学习安排：课堂讲授为主、自学为辅。课堂上重点突出，讲解主要内容及难点，因课时限制，部分内容要求同学自学，仍属大纲中要求掌 握的内容。本课程进行期终考试。 16学习方法的具体要求：（三个阶段三个要求）基础阶段 1、在掌握反应机理基础上,

8、掌握重要药物合成反应类型以及影响因素（反应条件：如温度、试剂和催化剂活性；反应的选择性等 ）。 2、学会画出每章节的反应机理的一个树形结构。提高阶段在学习基本反应的基础上，学会使用专业思维模式解决实际 药合合成中的问题。 实践阶段药物合成实验的规范操作，毕业环节的实验设计。v分阶段完成药物合成反应三个学习任务v1.每位同学独立完成至少一次课堂作业展示。v2.每位同学参加一次学术专题报告。v3.每位同学参加一次专业实验操作展示。18主要参考书 1. 药物合成反应原理 李正化主编 2. 有机合成反应（上、下册） 王葆仁编 3. 现代合成反应 美 Herbert O. House著 4. 有机药物合

9、成手册 上海医药工业研究院技术情报站 5. Pharmaceutical Substances (by Axel Kleemann I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。v（1）不饱和烃的卤加成反应特点47v（2）反应机理v桥卤正离子和离子对过渡态两种机理，以 anti为主，但比例影响因素较多48对向（anti） 同向（syn） X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37% （3）影响因素 烯烃结构影响49(MeO的供电子作用)(稳定性)50v当双键上有Ph基时,同向加成比例增加

10、,(使C 离子稳定) C - C单键来得及旋转，按三元 环过渡态进行的可能性减小。51v不同卤素的影响v溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对 向加成为主(anti)；氯加成，极化性小， 不易形成桥氯正离子，同向加成倾向增加 。52Cl2和Br2与烯烃加成反应历程： 53v位阻的影响v无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；v有位阻：(8485%)54对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成：甾体化合物84-85%55有重排产物生成，生成更稳定的C 离子70% 23%(an ti)56v重排情形57若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它 加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这 些亲核试剂。Woo

11、dward、Prevost双羟化58v2.卤素对炔烃的加成v（1）反应通式v（2）反应机理v 亲电加成，反式产物59v（3）影响因素v 同离子效应，可减少副反应60v（4）应用特点v应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃 的卤加成，方便。61二、不饱和羧酸的卤内酯化反应v（1）反应通式6288%（2）反应机理*6369%少量64v（3）应用特点v形成内酯或半缩醛，可进一步还原65v1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应v（1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯) N-卤代酰胺的反应66（2）反应机理67v（3）应用特点v次卤酸水溶液，制备卤代醇7073%68v用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：69v2.

12、N-卤代酰胺对烯烃的加成反应v（1）反应通式70v（2）反应机理71v（3）应用特点v制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物72Dalton反应-anti加成-b溴醇(自学）737475v1. 卤化氢对烯烃的加成v（1）反应通式v通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难 ，可加Lewis Acid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应76v（2）反应机理v离子对过渡态（同向加成）v三分子协同（对向加成）v自由基加成（反马加成）77（3）影响因素:加成产物的立体化学性质（烯烃结构、卤 化氢以及反应条件等）：烯烃卤化剂 加成方式烯烃卤化剂 加成方式HBr对向HBr同向/对 向9/1HBr对向HBr同向/

13、对 向9/1HCl对向78两种不同机理的解释： a)离子对机理：质子加成后形成的稳定的碳正离子（苄位、烯丙位等）与亲核试剂结合成离子对，最后得到同向加成产物； b）三分子协同机理：亲核试剂从质子加成的相反方向对烯烃和 卤化氢的复合物进攻，最后得到对向加成产物。 79溶剂分子参与的副反应反应介质中加入含卤负离子的添加剂。重排副反应80v2. 卤化氢对炔烃的加成v（1）反应通式：81（2）反应特点机理：离子型加成 立体化学：反式 卤原子定位：符合马氏规则 副反应及同离子效应 ：溶剂分子参与的副反应往往产物是酮82一、脂肪烃的卤代反应v1.饱和烃卤代反应-自由基历程第三节 烃类的卤代反应 83影响因

14、素： 卤素活性越大，选择性越差； 反应的区域选择性：在没有立体因素影响 下，因为碳自由基稳定性的原因，主产物为 ：叔碳仲碳伯碳84反应的立体选择性：产物的立体结构是卤素连接在碳自由基p轨道空间有利的一面。 85v2.不饱和烃卤代反应（1）反应通式（2）反应机理亲电取代反应86v3. 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应 （1）反应通式：87卤代试剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜等 ，其中N-卤代酰胺、次卤酸酯的选择性较好，应用广泛。 反应条件：较高温度或自由基引发剂（光照、过氧化物、偶氮二 异丁腈等），气相或非极性惰性溶剂。88（2）反应机理自由基取代89(Br为吸电子基,使自由基中

15、间体不稳定)吸电子取代基不利于反应，供电基有利于反应:（3）影响因素90位亚甲基一般比位甲基容易取代:(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭) 原因:58-64%91v（4）应用特点v制备烯丙位或苄位卤化物hv92(立体位阻大,不易接近 )重排反应93二 芳烃的卤代反应 + - + -94vX-L常用卤化剂:X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOClNBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBrv催化剂AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、 ZnCl2v溶剂：极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl395v3. 影响因素v（1）芳环取代基电子效应的影响v给电子有利卤

16、化-需控制条件96v吸电子不利-提高卤化剂活性v实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐 CF3SO2OCl97%97v（2）芳杂环卤代v多p芳杂环利于卤代v容易卤化，活性次序： Pyrolefuranethiophenebenzene，且2位比3为活泼 。但，环上无取代基的五元环和卤素反应，常得到多卤代 物，没实用价值。当2位有吸电基团时，可与卤素在温和 条件得到，5-或4-位的单卤代物。98v缺p芳杂环不利于卤代99v4. 应用特点v制备卤代芳烃v氟代反应反应剧烈，低温、稀释。v氯代反应一级反应，自身即可极化；HOCl、CH3CO2Cl、 Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、t-BuOCl都可释放氯正离