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1、 作用于血液及造血器官的药物Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis贾岩龙 药学院药理学教研室主 要 内 容l抗凝血药 l纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 l抗血小板药(抗血栓药) l促凝血药 l抗贫血药及造血细胞生长因子 l血容量扩充药3基 本 要 求n掌握：抗凝血药肝素的药理作用及机制、应用及 不良反应。链激酶，尿激酶，组织型纤溶酶原激 活剂和阿司匹林药理作用与临床应用。n熟悉：香豆素类，阿尼普酶，氨甲苯酸，双嘧达 莫，维生素K，铁剂，叶酸，维生素B12，红细胞 生成素及右旋糖酐的药理作用与临床应用。n了解：贫血的原因及药物治疗。4她以将血
2、友病带入欧洲王室而闻名。女王把 这种病遗传给了她的3个子女，两个公主成了血友 病携带者，幼子利奥波特亲王则是血友病患者。由 于19世纪的欧洲正盛行“婚床上的政治”，各国王室 之间政治联姻不断，血友病很快就传入了西班牙、 德意志和俄国，血友病也被人们称为“王室病”或“ 贵族病”。 l维多利亚女王 Queen Victoria血友病 (hemophilia)l 一组遗传性出血性疾病，它是由于血 液中某些凝血因子的缺乏而导致的严 重凝血功能障碍。 l 根据缺乏的凝血因子不同可分三类:甲：因子、AHG缺乏，多见乙：因子缺乏、PTC缺乏丙：因子、PTA缺乏第一节 抗凝血药(anticoagulants)
3、血液系统l在生理情况下，血液系统参与机体 物质运输和营养贮备等各种生理功 能的调节。l血液中存在多种对立统一的矛盾，如凝血 与抗凝血、纤溶与抗纤溶等。 l矛盾的双方相互联系、相互制约，保持着 动态平衡，使血液在生理情况下成液体状 态，保证了血液在血管内循环流动。第一节 抗凝血药(anticoagulants)l一旦平衡遭到破坏，便 可出现血细胞数量和功 能的改变而致血栓、栓 塞或出血性疾病等。l需根据病因的不同选择 相应的药物进行治疗。第一节 抗凝血药(anticoagulants)动脉血栓的形成血液凝固l由多种凝血因子 参与的一系列酶 促反应组成的复 杂的蛋白质水解 活化过程。l最终使可溶性
4、的 纤维蛋白原难溶 性的纤维蛋白， 网罗红细胞而成 血凝块。l三个阶段： 凝血因子激活 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白凝血过程 l三条通路： 内源性、 外源性激活通路 共同通路n抗凝血药 (anticoagulants)l通过过影响凝血因子， 从而阻止血液凝固过过 程的药药物。l主要用于血栓栓塞性 疾病的预预防与治疗疗。第一节 抗凝血药肝素 (heparin)l最初来自肝脏而得名，现多从猪肠粘膜和猪牛 肺脏中提取。 l肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖的混合物，因与 大量硫酸基和羧基结合，带有大量负电荷，呈 强酸性，常用其钠盐即肝素钠。【来源】第一节 抗凝血药肝素 (heparin)l高极性大分子
5、，不易通过生物膜， 口服不吸收，静脉给药。lt1/2随剂量增加而延长。【体内过程】l抗凝血作用(主要)l调血脂作用l抗炎作用l抗血管内膜增生作用l抑制血小板聚集作用【药理作用】肝素 (heparin)l强-体内、外均有强大抗凝血作用(肝素1u能使 1ml血浆不凝) l快-口服无效，只能静脉给药。抗凝作用迅速( 肝素iv 10 min 起效)，但维持时间短(大约3h) l多-肝素作用的靶点多，可灭活多个凝血因子【机制】通过激活抗凝血酶(AT-)， 灭活有关凝血因子(a、a、a、a 、a、激肽释放酶和纤溶酶等)，发挥 抗凝作用。AT-III凝血酶+凝血酶 AT-IIIl抗凝血酶III(AT-III
6、)，是凝血酶及多个凝血因 子XIIa、 XIa、 IXa、Xa等含丝氨酸残基蛋白 酶的抑制剂。lAT-III与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键结合后 ，形成AT-III凝血酶复合物而使酶灭活。【肝素抗凝机制 】【肝素抗凝机制示意图 】AT-III凝血酶 AT-III肝素凝血酶肝素肝素 一旦复合物形成， 肝素便从复合物上解 离再反复利用。AT-III凝血酶复合物则 被单核-巨噬细胞系统 消除正常情况下AT-的抗凝血作用 很弱。肝素可明显增强AT-III的 抗凝活性：可使其抗凝血作用升 高达千倍以上。三者形成复合物 发挥抗凝作用l血栓栓塞性疾病：主要用于防治血栓形成和 栓塞，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓
7、塞及急 性心肌梗死。l弥漫性血管内凝血(DIC)：肝素主要适应症。l防治心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术 后血栓形成。l体外抗凝：如心导管手术，体外循环及血液 透析等。【临床应用】应用：脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解 等所致DIC。目的：早期应用，可防止因纤维蛋白原和凝血因 子的耗竭而引起的继发性出血。1.出血：主要不良反应，过量可引起自发性出血。症状: 各种黏膜出血，关节积血，伤口出血。处理：轻度过量，停用肝素即可。严重出血可用特效对抗解毒剂-鱼精蛋白：由雄性鱼类生殖细胞提取，含有碱性较强的氨基，带有强正电荷，可中和肝素的负电荷，使肝素失去抗凝作用。【不良反应】212.血小板减少症(
8、血小板聚集所致)。 3.其他： l 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎 和发热等。 l 长期应用可导致骨质疏松和骨折。 l 孕妇应用可致早产及死胎。 4.有出血倾向或出血性疾病不用。【不良反应】低分子量肝素 (LMWH) 【常用药物】依诺肝素；替地肝素；弗西肝素；洛吉肝素等231.选择性抗凝血因子Xa活性。通过加速a灭活发挥抗凝作用。 2.抗凝作用增强，致出血减少。 3.生物利用度高，半衰期长。 4.不易引起血小板减少。(因较少与血小板因子结合)【特点】l与普通肝素相比,具有强大而持久的抗凝作用l肝素通过AT-灭活凝血因子a、a、a 时 ，必须同时与AT-和这些凝血因子结合。 l而低分子量肝
9、素灭活凝血因子a时，仅须与AT -结合。低分子量肝素 (LMWH) 香豆素类 ( coumarins )( 维生素K拮抗药 )【代表药物】华法林 warfarin双香豆素 dicoumarol醋硝香豆素 (新抗凝)口服抗凝药：一类含有4-羟基香豆素基本结构的药物，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用。l双香豆素：口服吸收慢且不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。与其他血浆蛋白结合率高的药物同时服用时，可增加双香豆素的游离药物浓度，使 抗凝作用大大增强，甚至诱发出血。【体内过程】l香豆素类是维生素K拮抗剂：抑制VKVK氢醌化影响凝血因子的活化。l体内抗凝，体外无效：对已活化凝血因子无影响。 l显效慢：在
10、体内需要等原有的凝血因子耗竭后才能 发挥作用，一般8-12h发挥作用。l作用持久：停药后需待有关凝血因子恢复到正常水 平。如双香豆素维持4-7天。华法林维持2-5天。抑制VK在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而 阻止VK的反复利用，致使凝血因子II、VII 、IX、X的-羧化受阻，使其停留在无凝血活 性的前体阶段而抑制凝血过程。【药理作用机制及特点】【临床应用】主要口服用于防治血栓栓塞性疾病。如：心房颤 动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术； 防止 髋关节手术静脉血栓；预防复发性血栓栓塞。 l优点：可口服，应用方便，作用持久，价格便宜。 l缺点：作用慢，难以急需，剂量不易控制。 l一般与肝素同时
11、-联合使用肝素起效快应急3-4天停药香豆素类作用缓慢而持久，维持治疗【不良反应】 l 过量易引起自发性出血。可用大量Vit K对抗，但作用缓慢。病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗 (其内含有大量有活性的凝血因子)。 l 致畸：影响胎儿骨骼发育(华法林) l 禁忌同肝素。1.使香豆素类类抗凝作用协协同作用：阿司匹林等血小板抑制剂剂置换换作用：水合氯醛氯醛 ，羟羟基保泰松，吲哚吲哚 美 辛肝药药酶抑制剂剂：甲硝唑唑，氯氯霉素等维维生素K缺乏或应应用广谱谱抗生素时时2.使香豆素类类抗凝作用 苯巴比妥，苯妥英，利福平等肝药药酶诱导剂诱导剂【药物相互作用】肝素与香豆素类作用比较肝素 Haparin华法林
12、 Warfarin给药途径静脉注射口服作用范围体内、体外体内作用靶点AT-Vit K作用时间快慢、持久中毒解救鱼精蛋白VitK，新鲜血浆，全血31l纤维纤维 蛋白溶解药药(fibrinolytics)-凝血块中的纤维蛋白可被纤溶酶 分解成可溶性产物，使血栓溶解。第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药+凝血酶纤溶酶原纤维蛋白原纤维蛋白降解 产物纤溶酶纤维蛋白溶解药 l 链激酶(SK)l 尿激酶(UK)l 阿尼普酶l 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)纤溶抑制药 l 氨甲苯酸l 氨甲环酸机制：使纤维蛋白溶酶原(纤溶酶原)纤维蛋白 溶酶(纤溶酶)降解纤
13、维蛋白和纤维蛋白 原限制血栓增大和溶解血栓。又称血栓 溶解药(溶栓药)。降解 产物一、纤维蛋白溶解药第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药【作用机制】 间/直接激活纤溶酶原纤溶酶【临床应用】 常用于急性栓塞性疾病l溶解新近形成的血栓，故称溶栓药l因对已经机化的血栓无效，故应及早使用34链激酶（SK）尿激酶（UK）相同点l促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成 血栓溶解 l用于急性血栓栓塞性疾病 l对形成已久并已经机化的血栓无效 l主要不良反应为出血 来源由丙组-溶血性链球 菌产生由人肾细胞合成， 自尿中分离而得机制间接激活直接激活不良反应 有抗原性、致热性 易引起过敏反应无抗原性、致热性 过
14、敏反应极少见l阿尼普酶l重组葡激酶 (r-SAK) l组织型纤溶酶原激活物（t-PA )第二代溶栓药阿尼普酶重组葡激酶 (r-SAK)组织型纤溶酶原激活 物（t-PA )来源复合物（链激酶：人赖氨 酸纤溶酶原=1:1）从金黄色葡萄 球菌中分离内源性：血管内皮产生 可用DNA重组技术制备机制 特点l激活血栓上纤维蛋白表 面的纤溶酶原纤溶酶 。 l体内缓慢活化，可静脉 注射；易进入血块与纤 维蛋白结合，很少引起 全身性纤溶活性增强， 故出血少。与血栓中的纤 溶酶原亲和力 较高, 在血栓部 位与其结合使 之转变为纤溶 酶，溶解血栓 。l与纤维蛋白具有特异亲 和力，激活纤溶酶原转 变成纤溶酶。 l对循
15、环中游离型纤溶酶 原作用很弱，对与纤维 蛋白结合的纤溶酶原作 用则强数百倍应用急性心梗和其他血栓性疾 病急性心梗等血 栓性疾病。急性心肌梗死和肺栓塞 ，疗效好【代表药物】氨甲苯酸(对羧基苄胺)，氨甲环酸 【作用机制】竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止 纤溶酶原转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解 ，产生止血效果. 【临床应用】主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血如：产后出血，肺、肝、脾、前列腺、甲状腺等 手术时的出血。以上出血由于这些脏器内存在大 量的纤溶酶原激活因子 【不良反应】过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死二、 纤维蛋白溶解抑制药（Antifibrinolyin）第三节 抗血小板药【血小板功能】
16、l血小板具有黏附、聚集与分泌功能l参与止血和凝血过程l参与动脉硬化的形成与发展l参与急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成 型术后再狭窄等心脑血管疾病病理过程1.抑制血小板代谢谢的药药物 l环环氧酶抑制药药：阿司匹林 lTXA2合成酶抑制药药和TXA2受体阻断药药：利多格雷 l磷酸二酯酯酶抑制药药：双嘧嘧达莫(潘生丁) 2.阻碍ADP介导导的血小板活化的药药物：如噻氯噻氯 匹定,氯氯吡格雷 3.凝血酶抑制药药：如阿加曲班、水蛭素等 4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药药：阿昔单单抗等第三节 抗血小板药抗血小板药(血小板抑制药)：抑制血小 板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 阿司匹林 【药理作用】低剂量(40-80mg)即可抑制花生四烯酸代谢过程中 血小板膜内环加氧酶(COX)活性，从而抑制血小 板和血管内膜血栓素(TXA2)生成，发挥抗血小板 聚集和抗血栓形成的作用。 【临床应用】每日
