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1、慢性乙肝自然史及发病机制以 及实验室检查胡琴巧 李超兰自然史HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间 的相互作用。HBV感染时的年龄是影响慢性化的 最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者 中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染 ，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感 染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感 染。 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为 4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或 低 (非) 复制期和再活动期。免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA水平高（ 通常200 000 IU/mL），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻
2、度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。免疫清除期：血清HBV DNA载量2 000 IU/mL，ALT持续或 间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进 展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低 (非) 复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水 平低或检测不到（20 000 IU/mL) ，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现 HBeAg阳转。并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多 无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年 发生率约为2%15%。年龄小于
3、40岁、ALT升高、 HBV基因A型和B型者发生率较高28, 。HBeAg血清学 转换后，每年约有0.5%1.0%发生HBsAg清除32。有 研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中 仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者超过50岁， 或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管 发展为肝癌几率低，但仍可能发生。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%10%35，危险因素 包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40 岁、ALT持续升高），病毒（HBV DNA 2 000 IU/mL）、 HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染）
4、，以及环境（酒精和肥胖）。代偿期肝硬化进展为肝功能失代 偿的年发生率为3%5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14% 35%非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%1.0%35。 肝硬化患者HCC年发生率为3%6%40-42。发生HCC、 肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、 直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉 毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主 对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴 性、HBV DNA低水平（2000 IU/mL）、B或C基因型 HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg 1000 IU/mL） 增加肝癌的
5、发生风险。 发病机制与实验室检查 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄 今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答 是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。 而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进 展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并 诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49 。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种 蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll- like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因 (retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两
6、 种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异 免疫应答的强度。 慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状 细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外 周血中频数低，mDC存在成熟障碍， pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直 接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功 能产生的能力下降，不利于病毒清除。 HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主 要作用50。MHC1类分子限制性的CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡， 也可分泌IFN-，以非细胞裂解机制抑制 其他肝细胞内HBV基因表达和复制51。 慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡 ，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增 殖能力显著降低，T细胞功能耗
7、竭， HBV持续复制52。实验室检查（一）HBV血清学检测 HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗- HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染 ；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见 于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性 多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总 抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否 被清除，此抗体多为阳性。 在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中， 基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰 素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（ NAs）治疗的疗效有一
8、定的预测价值53, 54。血清HBsAg定量检测可用于预测疾 病进展、抗病毒疗效和预后9, 55, 56。为 了解有无HBV与HDV同时或重叠感染， 可进行HDV感染标志物的检测（二）HBV DNA、基因型和变 异检测 1HBV DNA定量检测：主要用于判断慢性 HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治 疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需 采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR)法。 2HBV基因分型和耐药突变株检测： 常用的方法有：（1）基因型特异性引物 聚合酶链反应（PCR）法；（2）基因序 列测定法；（3）线性探针反向杂交法。（三）生物化学检查
9、 1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部 分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应 与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。 2. 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代 谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为 肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰 竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上 升1倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升 高与ALT和AST下降的分离现象。 3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成 功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭 患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害 加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或 倒置（1）。 4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA) ：PT是
10、反映肝脏凝血因子合成功能的重要指 标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断 疾病进展及预后有较大价值。 5. -谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中 GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性 活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升 高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以 显著升高。 6. 血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统 进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄 受阻时，均可使血中ALP发生变化。临 床上常借助ALP的动态观察来判断病情 发展，预后和临床疗效。 7. 总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血 液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损 害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会 出现异常，总胆汁酸就
11、会升高。 8. 胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解 肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。 9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其异质体是诊 断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的 消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像 等影像学检查结果进行综合分析57-60。 10. 维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（ Protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脱羧基凝血 酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP） ，是诊断肝癌的另一个重要指标，可与AFP互 为补充。谢谢谢谢！
