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1、肿瘤相关的免疫抑制细胞尹丙姣华中科技大学同济医学院免疫学系2015. 1. 23主要内容一、肿瘤免疫的概述二、调节性树突状细胞(regDC)三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）四、髓样来源的抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）1. 癌基因/抑癌基因学说2. 细胞周期/细胞凋亡学说3. 端粒和端粒酶学说4. 肿瘤干细胞学说 5. 肿瘤相关的免疫学理论肿瘤发生相关机制肿瘤发生相关机制 机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。 肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 196
2、7 Burnet in 1967 ）肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）(1)肿瘤清除阶段天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。 (2)肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生 突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。l 肿瘤本身具有不稳定性和异质性 逃逸；l 肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细 胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存 活 。l肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和regDC等免疫抑制性细胞产生 逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）自然选择肿
3、瘤逃逸肿瘤逃逸Annual ReviewsCancer ImmunoeditingAnnual ReviewsTumor Escape Mechamism生理条件下髓系细胞的分化肿瘤微环境下髓系细胞的不正常分化Reg DC主要内容一、肿瘤免疫的概述二、调节性树突状细胞（regDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）四、髓样来源的抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）DC的分类及命名l 根据DC来源分类* 髓样DC（myeloid DC,mDC)或传统DC (conventional DC, cDC）* 浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC)l 根据DC成熟状态分类：
4、成熟DC和未成熟DC（iDC ） l 根据DC功能状态分类* 耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；* 调节性DC ：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞（二者均为浆细胞样iDC）l 根据DC分布部位分类* 淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC* 非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC* 循环DC：外周血DC和隐蔽细胞MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移Dendritic Cell Maturation MHC IIB7-1/B7-2组织中未成熟DC - 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟
5、DC - 不再有吞噬能力 - 表达共刺激分子(B7-1/B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强DC的生物学功能* 强的吞饮作用* 受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）* 吞噬作用* 表面捕获(FDC)( FcR和C3bR)抗原提呈免疫调节* 激活初始T细胞，启 动免疫应答；*分泌细胞因子，调节 免疫细胞分化、发育；* 分泌趋化性细胞因子 ，趋化T/B细胞；* 利用未成熟DC诱 导免疫耐受。DCDCT 细 胞 活 化 增 殖影响DC分化成熟的因素1. 微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成熟的重要因子；2. 刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原 （TA）等抑制DC的成
6、熟；3. DC所处环境中的抑制性免疫细胞(如Treg、M2 、MDSC等)和细胞因子（IL-10、TGF-）等。肿瘤微环境对DC的影响肿瘤微环境中除了免疫抑制性细胞和 细胞因子干扰DC分化成熟外，还有很 多因素干扰成熟DC的功能：l 低氧 l 胞外高水平的腺苷 l 高水平乳酸 l 低pH值怎样理解调节性DC (regDC)1. cDCs, including tissue-resident DCs, migratory DCs and inflammatory DCs might exhibit immunosuppressive properties under certain circum
7、stances or in immature stage.2. pDCs have also been reported to exhibit potent immunosuppressive and tolerogenic properties3. A commonly accepted paradigm is that functional properties of DCs are maturation-dependent.However, existing evidence suggests that DCs can exist in a multitude of functional
8、 states other than simply immature or mature.regDCs can exist as immature, semi-mature and fully mature DC subpopulations that use different mechanisms for induction of immune tolerance and immune suppression.怎样理解调节性DC (regDC)即表型成熟或不成熟DC均可被肿瘤微环境 “调教”为免疫抑制性DC（即regDC）。regDC 的诱导及其免疫抑制途径l Tumor-derived
9、IL-10, TGF- and PGE2诱导 regDC。 主要通过STAT3、MAPK 等信号途径。 regDC 通过分泌IL-10, TGF-诱导Treg regDC 产生 ARG1、 IDO 或iNOS等抑制T细胞功能 regDC 的细胞膜上表达抑制性共刺激分子如B7-H1等 诱导T细胞无能。肿瘤微环境中的DC免疫抑制主要内容一、肿瘤免疫的概述二、调节性树突状细胞（regDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）四、髓样来源的抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）肿瘤相关的巨噬细胞 （Tumor Associated Macrophage, TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表
10、型和功能表现出高度的异质性和可塑性。（一）M表达丰富的表面分子l 表面受体：模式识别受体(PRR): Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等LPS/LBP复合物受体即CD14免疫球蛋白的Fc受体（FcR、FcR、FcR）补体受体（CR1、CR3）多种细胞因子、激素、神经肽的受体等l 表面抗原：MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等l 特征标志分子F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠M的表面标识（二）M亚群根据M活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能 不同将其分为两大类：1. 经典活化的M（classical activated macro
11、phages，or M1）M1由IFN-、TNF-，或PAMPs (如LPS、dsRNA) 以及一些内源性的危险信号（如HSP)所诱导。2. 可选择活化的M (alternatively activated macrophages, AAMs or M2）其中M2又可细分为三群M2a（由IL-4/IL-13诱导）M2b（由免疫复合物 和TLR配体诱导）M2c（由IL-10、糖皮质激素诱导）巨噬细胞极化（Polarization）的一般概念l 一般认为极化M是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。l M分化受各种微环境信号的诱导与调节。l 极化的M能够进一步影响局部免疫反应, 与各种因子协同作用
12、，调节病原体微生物感染结局、肿瘤 免疫、参与免疫调节和组织修复过程。（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征反映M1与M2 细胞表型和功能的指标及意义l表面分子：M2型高表达DECIN-1、CD206、SR-A，低表达CD16/32M1型高表达CD16/32，低表达DECIN-1、CD206、SR-Al酶活性：M2型Arg-1酶活性高， iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱M1型iNOS活性高， Arg-1酶活性 低，反映其杀瘤能力强l吞噬指数：M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强M1/M2与免疫平衡lM1主要抵抗胞内病原体、控制 急性感染，然而，M1的过渡极化会引起多
13、种病理损伤；lM2多与感染性疾病的慢性进展有关。巨噬细胞的极化与Q热病原体 （伯纳特立克次体 ）M1/M2与免疫平衡Whipples disease（惠普尔病） is associated with an M2 macrophage profile有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变 为M2型巨噬细胞：一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第12小时内，渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质 （TNF-、IL-1）；但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应 的功能，开始表达M2表面标志，如ARG-1等。(四) 炎症过程中M的可塑性（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性肿瘤
14、组织中细胞因子参与M极化TAM 就是肿瘤组织中的M2肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类lClassically activated, M1 macrophages with an anti-tumour functionlImmunosuppressive macrophages: M2lAngiogenic Macrophages: Tie2-expressing Mo/M lInvasive Macrophages : Which can help tumor cells invading the TEMlMetastatic Macropha
15、ges: Assisting the seeding of tumor cells at distant sites主要内容一、肿瘤免疫的概述二、调节性树突状细胞（regDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM）四、髓样来源的抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC )Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC )感染外伤肿瘤（一）MDSC 的表型特征及亚群MDSC 是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、 未成熟的粒细胞、单核细胞
16、和树突状细胞，由于其具有免疫抑 制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞.l小鼠的MDSC表型为Gr-1+CD11b+根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6GLy6Chi粒细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow l 人的MDSC表型为Lin-HLA-DR- CD33+CD11b+小鼠MDSC形态和细胞亚群粒细胞样的MDSC单核细胞样MDSC人MDSC的表型和亚群早幼粒人MDSC的表型和亚群 Promyelocytic MDSC:lin-HLA-DR-CD33+ CD11b+ CD14 - Monocytic MDSC:lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b +CD14 + Granulocytic MDSC:lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b + CD15 +The f
