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1、肾癌靶向治疗研究进展王树森靶向治疗-晚期肾癌治疗的转折晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新 的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在 RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治 疗在RCC治疗中的应用肾癌靶向治疗的合理性RCC: VHL在疾病进展中的作用EGFPDGFVEGF周皮细胞内皮细胞肿瘤细胞EGFPDGFVEGFEGFPDGF VEGFHIF-1VHLHIF-1HIF-1HIF-1RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌 功能旁分泌 功能自分泌 功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt肾癌靶向治疗药物一览药物分类/药物 作用靶点药物分类/药物 作
2、用靶点EGFR 抑制剂：多靶点药物小分子 TKI抑制剂 *sorafenib, Nexavar Raf, VEGFR-2,FLT3, KITgefitinib,IressaEGFR*sunitinib, SutanVEGFR, PDGFR,FLT3, KITerlotinib, TarcevaEGFRmTOR inhibitorapatinibEGRR/HER2CCI-779, TemsirolimusmTOR单克隆抗体RADOO1mTORCetuximab, ErbituxEGFRAnti-G-250 inhibitor ABX-EGFEGFWX-G250 (monAb) ,Rencarex
3、G250抗原血管生成抑制剂MEK inhibitorBevacizumab, AvastinVEGFCI-1040MEKPTK787VEGF1,2,3AZD6244MEKVEGF trapVEGF-ARAF-1 inhibitorISIS-5132RAF-1Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099109; Mendel DB et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-37; Inai T, et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52; 抗血管生成主要靶标抗细胞增殖主要靶标几种主要肾癌靶向治疗药物的
4、靶点总结药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin多吉美 SutentTarcevaAG-013736CCI-779Kim KJ, et al. Nature. 1993;362:841-4; Polack VA, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:739-748; Licun W, et al. Cancer Res. 2005;65:2825-31多吉美 可多靶 点抗血 管生成 和抗细 胞增殖 作用内容提要o 多靶点药物 n索拉非尼 nSunitinib o mTOR抑制剂 nTemsirolimus（CCI- 779）o
5、 VEGF抑制剂 nBevacizumab索拉非尼o 1994年合成 o 2000年开始临床试验 o 2005年获FDA批准治疗晚期肾癌索拉非尼o 多激酶丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶 o 多靶点C-Raf (Raf-1) 、 B-Raf 、 VEGFR 、 PDGFR- 、 FLT-3 、 c-KIT等 o 多重作用机制抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成RAS内皮细细胞或周皮细细胞增殖 转移血管生成:微血管形成PDGF-VEGFVEGFR-2PDGFR-副分泌刺激分化线粒体细细胞凋亡肿肿瘤细细胞PDGF VEGFEGF增殖 存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌循环细细胞凋亡ERKRASM
6、EKRAF细胞核ERKMEKRAF多吉美Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼抗肿瘤作用机制 靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成索拉非尼临床前研究o 在体外可抑制Raf-1 、B-Raf 和受体酪氨酸 激酶（ VEGFR-2、PDGFR-和 VEFGR-3 等）活性索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶IC50半抑制浓浓度 索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶IC50半抑制浓浓度 索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激 酶活性受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活，体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低索拉非尼临床
7、前研究o 在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤 活性 ,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵 巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌 等.n 抑制肿瘤生长 n 抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成索拉非尼 抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径o对人结肠癌细胞株（ HT-29）异体移植动 物模型的研究显示： 与安慰剂相比，服用 索拉非尼30mg/kg和 60mg/kg组 n肿瘤生长受到抑 制（A图） nERK磷酸化的比 例降低，即 Raf/MEK /ERK 信号途径活性受 抑制（B图） n肿瘤血管床面积 （C图）和血管密 度均显著抑制（D 图）(HT-29 human colon tu
8、mor)索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性o对肾腺癌异 体移植小鼠 的观察显示 ：在服用索 拉非尼60 mg/kg 和 90 mg/kg 的小鼠中可 观察到肿瘤 生长完全停 滞索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性o对肾腺癌异 体移植小鼠 的观察显示 ：服用索拉 非尼的小鼠 肿瘤组织中 的血管总面 积显著低于 未用药者， 提示血管生 长受到抑制索拉非尼 在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性索拉非尼I 期临床研究o 单药I 期临床研究o 联合用药的I 期临床研究索拉非尼I 期临床研究药代动力学特点o 平均相对生物利用度为: 38-49%o 消除半衰期为 : 25-48小
9、时o 代谢: 主要在肝脏代谢, 氧化和糖脂化作用o 年龄和性别差异不显著索拉非尼I 期临床研究结论oBid比Qd的血药浓度好 o剂量 400 mg Bid，可出现临床效果 nRCC病人至少72.2%病情稳定 o药动学数据与毒理研究数据显示400mg Bid是安全的最适当剂 量，耐受良好o超过400mg Bid, AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加 n600 mg Bid，出现皮肤毒性 n800 mg Bid，出现腹泻o持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异o400mg Bid为2期、3期临床研究的剂量Phase I combination trials with standard
10、 chemotherapeutic agentso Sorafenib also demonstrated favourable tolerability and promising preliminary antitumour activity in Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents, including oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin, paclitaxel/carboplatin, gemcitabine, doxorubicin, tax
11、otere, CPT- 11and dacarbazine (DTIC). In these trials, the addition of sorafenib did not significantly increase the toxicity of the chemotherapeutic agent. Sorafenib also did not increase the toxicity of interferon when co-administered with this cytokine.索拉非尼治疗晚期肾癌的期临床研究（ RDT）o 收入202例确诊为转移性RCC*，12周入
12、组期内口 服索拉非尼 400mg bid，入组结束后，评估治疗 效果： n病情稳定（SD）者（肿瘤缩小或生长1.5年TARGETs： 索拉非尼治疗组患者疾病控制达84%Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.38 (8%)18 (4%)脱落167 (37%)56 (12%)疾病进展239 (53%)333 (74%)疾病稳定8 (2%)43 (10%)部分缓解0 (0%)1 (18岁的男性或女性ECOG体力状态为02o 1 终点: PFSo 2 终点: 疾病控制率(DCR), 客观有效率（ORR）, OS, 安全性
13、 -干扰扰素或吉西他滨滨随机分组组(N=260) - 干扰扰素或吉西他滨滨 + 多吉美Data on file. Bayer HealthCare.多吉美治疗晚期RCC: 作为二线治疗药物的IV期临床试验索拉非尼术后辅助治疗预防复发o 辅助治疗是对于具有高复发风险的局部晚期原发肿 瘤手术切除患者的全身治疗o 索拉非尼具有良好的安全性，支持辅助治疗长期使 用o 与美国及欧洲伙伴合作进行的III期临床试验已启 动或正在策划 n作为高风险、局部晚期RCC患者的辅助治疗药物 n两个项目均于2006年启动，试验周期为6-8年索拉非尼术后辅助治疗: 美国 (ECOG, US NCI）III期临床试验设计A
14、组组: (舒尼替尼) 用安慰剂顶替多吉美，400 mg (2片) po bid 6周，共计9轮; 然后服用 舒尼替尼 50 mg (4粒胶囊) po qd 4 周，休息2周，共计9轮随机分组 (N=1332)分层层TNM肿瘤分期 中高风险 非常高风险组织 学亚型 透明细胞 非透明细胞 (肾集合管癌的和髓样瘤除 外)ECOG 体力状态 0 1手术 腹腔镜 开放性肾切除术B组组: (多吉美) 多吉美400 mg (2片) po bid 6 周 ，共9轮; 然后 用安慰剂顶 替舒尼替尼50 mg (4粒胶囊) po qd 4周，休息2周，共计9轮C组组: (安慰剂) 用安慰剂顶替多吉美 400 mg
15、 (2 片) po bid 6 周 ，共计9 轮;然后 用安慰剂顶替舒尼替尼50 mg (4料胶囊) po qd 4 周，休息2周，共计9轮预注册o1 终点: 无疾病生存期(DFS)ECOG=美国东部肿瘤协作组 NCI=美国国立肿瘤研究所( 该研究已于今年启动索拉非尼术后辅助治疗: 欧洲 (MRC, EORTC) III期临床试验设计o1 终点: 无疾病生存期 o2 终点: RCC生存时间、毒性、 QOL和生物标计(1.5:1.5:1) 随机分组 (N=1656)风险为风险为 高或中度的已切除的 RCC患者肾切除预注册安慰剂剂3年 (n=414)索拉非尼1年 安慰剂剂2年 (n=621)索拉非
16、尼3年 (n=621)MRC=英国医学研究理事会 EORTC=欧洲癌症研究与治疗协会 该研究已于今年启动内容提要o 多靶点药物 n索拉非尼 nSunitinib o mTOR抑制剂 nTemsirolimus（CCI- 779）o VEGF抑制剂 nBevacizumabSunitinib 二线治疗晚期肾细胞癌o 两个 II期临床试验 n 单组，不设对照 n 样本量相对较小 n 二线治疗获得较高的ORR和较好的PFSRJ Motzer, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516RJ Motzer, et al. JCO,2006,24(1):16试验1+2的疗效（RECEIST标准）Trial 1 (n=63)Trial 2 (n=106) CR0(0)1(1%) PR25 (40%)36( 34%) SD17(27%)24%23%) ORR25(40%)*36(34%)# PFS (mon)8.78
