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1、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心李智 中南大学湘雅医学检验所 肿瘤靶向性药物个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心人类基因组计划 (HGP)：1996-2003确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和 记录组成人类基因组的全部DNA序列 细胞染色体细胞染色体蛋白质生命的分子40-60万亿细胞每个细胞: 染色体：46条DNA：2 m碱基对：30亿 （A,T,C,G）编码基因
2、：3万 （编码执行生命 功能的所有蛋白 质）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心人类基因组研究o人类基因组计划，1996o完成人类基因组的常染色体测序. oNature 2004; 431 (7011): 931-945.o国际人类基因组单体型图计划，2005 o旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与 人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较o不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域 oNature 2005: 437(7063):1299-1320oDNA元
3、素百科全书 (ENCODE) 计划 2003o建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录 oNature 2007; 447(7146):799-816o千人基因组计划， 2008o国际千人DNA测序. 查出千个人中基因组的差异oScience 2008; 319(5863):395Source: U.S. DOE (www.genomics.energy.gov), Human Genome Project Information中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心美国FDA批准的靶向性治疗药物方框内药物为美国FDA要求和推荐检测药物分子靶
4、标的遗传变异情况。药物名称商品名称分子靶点药物性质针对肿瘤类型帕尼（Panitumucetumab)维克替比（Vectibix）曲妥珠（trastuzumab)贝伐（bevacizumab)利妥昔（rituximab)替伊莫（ibritumomab tiuxetan)托西莫（tositumomab-I131）吉妥（gemtuzumab ozogamicin）almtuzumab伊马替尼（imatinib mesylate)吉非替尼（gefitinib)埃罗替尼（erlotinb)舒尼替尼（sunitinb)索拉非尼（sorafenib)硼替佐米（bortezomib)赫赛汀(Herceptin
5、)阿瓦斯丁（Avastin)美罗华（Rituxan)泽娃灵（Zevalin)Bexxar麦罗塔（Mylotarg)坎帕斯（Campath)格列卫（Gleevec)易瑞沙（Iressa)特罗凯（Tarceva)Sutent多吉美（Nexavar)万珂（Velcade)EGFRHER-2(c-erB2)VEGFRCD20CD20CD20CD33CD52BCR-ABL、KIT、PDGFREGFREGFRVEGFR、KIT、FR、FLT3VEGFR2、PDGFR 28S proteasemAbmAbSMISMISMISMISMImAbmAbmAbmAbmAbmAbSMI结直肠癌、头颈鳞状细胞癌乳腺癌白
6、血病非小细胞肺癌非小细胞肺癌、胰腺癌胃肠间质瘤、肾癌肾癌多发性骨髓瘤结直肠癌B细胞淋巴癌B细胞淋巴癌B细胞淋巴癌急性粒细胞白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病胃肠间质瘤、慢性粒细胞B-raf、FLT3西妥昔（cetuximab)爱必妥（Erbitux）EGFRmAb结直肠癌、头颈鳞状细胞癌中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性治疗药物作用机制临床研究处在的EGFR类靶向药物：H447、MDX210（双能EGFR抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过20种EGFR抗体药 物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和
7、c-KIT受体。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗检测临床应用p西妥昔、帕尼疗效预测 p吉非替尼、埃罗替尼疗效预测p伊马替尼疗效预测 p曲妥珠单抗疗效预测 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗一、一、K-rasK-ras基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心CRC靶向性药物治疗p 结直肠癌（CRC）靶向药物治疗：-EGFR（epidermal growt
8、h factor ）抑制剂：小分子化合物和EGFR抗体-血管生成抑制剂：VEGFR抗体（贝伐单抗Bevacizumab）p EGFR抗体：-Cetuximab （西妥昔单抗）：鼠源性嵌合型抗体-Panituximab(帕尼单抗）：人源化抗体p 临床研究表明，anti-EGFR靶向治疗可使CRC患者生存期延长1倍（无基因突变）p 当患者EGFR信号通路出现基因突变时，anti-EGFR可能抗体不起作用。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS蛋白BRAF蛋白AA 细胞分化 细胞凋亡增殖迁移血管增生PTEN蛋白10号染色体缺失的磷酸酶及 张力蛋白同源
9、的基因蛋白磷酸肌醇3激酶EGFREGFR信号传导通路信号传导通路中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR相关基因突变与EGFR抗体疗效pEGFR：突变频率：1015%疗效：没影响？更好？pBRAF：突变频率：810%疗效：可能相关pPI3K ：突变频率：1015%疗效：相关与否？pPTEN ：突变频率：1015%疗效：相关与否？pRAS原癌基因：突变频率：KRAS 40%；NRAS 35%；HRAS 01%疗效： KRAS与疗效密切相关； NRAS？ HRAS？中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRA
10、S基因突变的影响nKRAS基因状态：野生型、突变型n野生型的KRAS蛋白由上游EGFR活化而导致短暂激活，其后迅速失活。KRAS激活/失活效应是受控的。n突变型KRAS蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变与EGFR用药指针中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.无进展生存期B.总体生存
11、期西妥昔治疗组间疗效比较中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善总体生存率 N Engl J Med 359;17 October 23, 2008KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关A Mutation KRASB Wild-type KRASOverall Survival(%)Months after RandomizationMonths after RandomizationOverall Survival(%)西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GC
12、P培训中心N Engl J Med 359;17 October 23, 2008KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关A Mutation KRASB Wild-type KRASProgression-free Survival(%)Progression-free Survival(%)Months after RandomizationMonths after Randomization西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善无进展生存率 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变种类n基因点突变最常见方式，多发生在 codons12，13，
13、61密码子上nKRAS基因突变96%发生在12、13号密码子上 nG12D(35GA):12号密码子编码甘氨酸突变成天门冬氨酸为最主要形式GGT GGC GT12号密码子 13号密码子G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/a CGT12号密码子 13号密码子中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心K-ras突变种类及频率12：GAT12：GTT13：GAT中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心K-ras突变总频率39%61%WT Mutation Insufficient material
14、0%中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心石蜡包埋组织标本切片刮取切片或直接溶解 （放在EP管里的标本）选取至少含50%肿瘤 组织的切片试剂盒提取DNAKRAS基因突变检测变检测 流程DNA浓度检测（质控）目的片段扩增（生物素 标记的PCR引物扩增）制备目的基因片段单链 DNA模板上机检测与结果分析、 发报告中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变检测变检测 送样样要求若不能按上述操作提供样本，请提供10张标准不染色的 石蜡组织切片n 石蜡包埋肿瘤组织块:石蜡包埋组织1块，常温保存、运输。剩余蜡块
15、归还。 n 石蜡包埋肿瘤组织切片：1. 切片厚度10m，8-10片。2. 不需铺片和贴片，组织切片转移至小塑料离心管（EP 管）。3. 每管放5张面积约250 mm2（成人拇指盖大小）的肿瘤 组织切片。4. 如果肿瘤组织切片的面积较小，请适当增加切片的数 量（不超过12张）。5. 送样时分装两管，用于检测和备份。6. 样本常温保存、运输。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变变Pyrosequencing检测图谱检测图谱12、13密码子分别为野生型：GGT和GGC12密码子为突变型：GAT12密码子为突变型：GTT12密码子为突变型：T
16、GT13密码子为突变型：AGC13密码子为突变型：GAT中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRASKRAS基因突基因突变检测报变检测报变检测报变检测报 告告中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心二、非小细胞肺癌与二、非小细胞肺癌与EGFREGFR基因突变检测基因突变检测肿瘤靶向性药物个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR 非小细细胞肺癌治疗疗重要靶标标TKTKATPATP细胞增殖细胞凋亡血管生成基因转录翻译细胞周期进程+v非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 组织与正常组织比较与更高的EGFR表达.vEGFR 对肿瘤的增殖、分化、迁移等作用起重要作用
