临床科研设计—病因学预后研究设计

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1、临床科研设计（7）病因、预后研究设计疾病病因 危险因素结局病因研究预后研究病因研究设计 病因的概念 病因研究的步骤 评价因果联系的标准 病因研究分析方法u是指外界客观存在的生物的、物理的、化 学的、社会的等有害因素，或人体本身的 心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体， 可以引起致病效应者，称之为病因，或致 病因素。 u疾病的发生是一个相当复杂的过程，不仅 取决于是否存在致病因素，还取决于机体 的病理生理状况和免疫防卫机制。病因的概念病因的致病效应单因单果 20世纪前，传染病流行猖獗，病因学研究 局限于描述性研究，大多数人认为疾病是 由单一、特异的因素引起。 单因多果 吸烟引起慢性支气管炎、肺癌、

2、冠心病 从某病因的多效应来看是正确的。多因单果 高血压、高脂血症、肥胖、糖耐量异常、 高胰岛素血症与吸烟引起急性心肌梗死。 多因多果 高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟和饮酒引 起脑血栓、心肌梗死、大肠癌和乳腺癌。病因的致病效应病因的分类直接病因：只有该病原体入侵人体，才 能引起疾病，称之为直接病因结核菌与结核病HIV与爱滋病 间接病因：与发病有关的间接因素，它 们的存在，能促进发病居住条件差、营养不良、社会经济环境恶劣、心理精神刺激等危险因素某些疾病（如：发病率低的、潜伏期长 的、危险性小的、多病因的）单从临床 个体入手来研究病因十分困难，需从临 床个体扩大到相应群体，从宏观方面来 研究病因，于是

3、提出危险因素的概念。 危险因素是指在一群体中，由于某一因 素的存在，使有关疾病的发病率增高， 而当其被消除后，可使该病的发病率下 降，这种与发病率增高有关的因素，称 之为危险因素。致病因素网多个危险因素在个体内并存，就有可能 发生交互作用，从而使发病率大大的增 高，这些危险因素就形成了所谓的致病 因素网。不良反应本质上也属于病因研究 u任何一种干预措施，包括手术和药物， 都可能引起严重程度不等的不良反应， 最常见的为药物不良反应。u不良反应的实质是因果关系。“因”是 指临床医师在疾病预防、诊断和治疗过 程中采用的各种措施和方法，如诊断技 术、手术和药物等。“果”指严重程度 不等的不良反应。 u

4、所以，不良反应的研究方法与病因研究 方法一致。病因学研究设计 病因的概念 病因研究的步骤 评价因果联系的标准 病因研究分析方法病因研究的步骤1、观察现象2、提出假设3、验证假设4、导出结论1、观察现象 应用描述性研究观察疾病在人群中发生发展的特点、规律以及与疾病发生可能有关的因素，为进一步深入研究提供线索。 现况调查 历史回顾性调查 观察临床特殊病例特点 疾病监测 生态学现象2、建立假设A求同法B求异法C共变法D排除法E类推法A求同法如果多种不同情况与某种疾病的存在 有联系，而在这多种情况中均有一个共 同的因素，则这个因素很可能为该病的 病因。放射科医生铀矿工人孕期接受X线辐射的婴儿白血病的高

5、发人群共同点：放射线B求异法如果两组人群发病率有明显差异，而两组人 群在某种因素上也有区别，则该因素很可能 是病因。如，察布查尔疾病锡伯族，维吾尔族和哈萨克族发病 均不发病 不同点：饮食习惯不同晒干的发酵馒头“米送乎乎”中存在的肉毒杆菌C共变法u当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病 发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是该 病的病因。u 如温州散发性脑炎的调查表明，这种散发性脑炎 的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净(TMS)的销 售情况一致。因而提出这种驱虫药可能与这种脑 炎有关。D排除法采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中， 排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助 于形成病因假设。E类

6、推法当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的 疾病的分布相似时，则这两种可能有共同 的病因。如克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从 而推测该病的病因也是碘缺乏。再如非洲 的Burkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一 致，因而推测Burkitt淋巴瘤可能也是一种由 埃及伊蚊传播的病毒性疾病。3、验证病因假设 病例对照研究 队列研究 实验性研究4、导出结论根据验证假设过程所得结论，运 用综合分析方法，说明所提出的假 设病因是否为真正的病因。病因研究的步骤分析性研究描述性研究病因推断验证病因假设提出病因线索 形成病因假设推断暴露和疾 病之间的因果关 系队列研究RCT病例对照研究横断面研究 纵向研究疾病

7、监测生态学研究1队列研究 队列研究（Cohort study）是将人群按是否暴露于某种可 疑因素及其暴露程度分为不同亚组，追踪其各自结局，比 较不同亚组之间结局频率的差异，判定暴露因子与结局之 间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 【论证强度】队列研究作为随机对照试验不可行时的替代方 案，在确定因果关系时论证强度较佳且可行性较好，但其 确定因果关系的论证强度弱于随机对照试验。【队列研究与RCT区别】 队列研究与随机对照研究对象的暴露与否不是随机分配形 成，而是由被观察人群或医师自行决定或自然形成。研究对象对照组暴露组abcd未发病未发病nowfuture发病发病 图 队列研究原理示意

8、图【前瞻性队列研究】 在自然状态下进行观察，暴露因素自然存在于人群中，研 究者无法主动控制，暴露人群与对照人群比较暴露因素相 关结局的重要特征，结果的真实性相对低。【研究设计】 暴露组服用苯二氮卓类药物的老年女性 对照组没有服用该类药物的老年女性 结局：随访后，确定两组发生骨折危险度。【研究设计特征】老年女性是否服用该类药物，是自然形成 的，不是研究者特意安排决定的。【注意事项】 1）两个队列基线特征，并评价其可比性； 2）统计学方法调整已知的混杂因素； 3）预测未知重要预后因素2病例对照研究 病例对照研究（case-control study）亦称回顾性研究，是 比较患某病者与未患某病的对照

9、者暴露于某可能危险因素的 百分比差异，分析这些因素是否与该病存在联系,是分析流行 病学方法中最基本的、最重要的研究类型之一。 病例对照研究是一种回顾性研究方法，是对出现某种不良反 应的病例与没有出现某种不良反应的病例，回顾性调查过去 或最近有无接受某诊治干预措施的历史，然后比较两组的暴 露情况。【适用范围】 罕见病和潜伏期长疾病研究，其时间短，省钱省力，对患者 无害，可以较容易地同时探索多种暴露因素和研究结局之间 可能的关系，被广泛用于不良反应研究。 图 病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料比较 人数 暴露 疾病病例对照+acbd【实例】 孕妇服用雌激素与多年后所产女儿发生阴道腺癌关

10、 系的研究。随机对照试验或前瞻性的队列研究证实此因果 关系，则至少需要20年。 若疾病发生率很低，实施随机对照试验或队列研究将需要 成千上万的患者参加试验【病例对照研究实施】 病例组：阴道腺癌的女性 对照组：未出现该病的女性 回顾性调查其母亲在妊娠期间雌激素的暴露情况。 研究结果：雌激素和阴道腺癌之间存在较强的联系 (P ChiSq 1 x4 1 13.0399 . 0.0003 2 x5 2 4.7039 . 0.0301筛选过程总结Analysis of Maximum Likelihood Estimat Parameter Standard Hazard 95%HR Variable

11、DF Estimate Error Chi-Square PrChiSq Ratio Confidence Limits x4 1 1.76128 0.54785 10.3356 0.0013 5.820 1.989 17.031 x5 1 0.93133 0.44455 4.3890 0.0362 2.538 1.062 6.066最大似然估计结果治疗方式（x4）：相对危险度为5.820，说明传统的治疗方式和新的治疗方式相比 ，病人死亡的风险为5.820倍，相对危险度的95%的可信区间为1.98917.031；淋巴结是否转移（x5）的RR值的含义与治疗方式相同。描述疾病的治愈率、病死率、致残

12、率、缓解率、复发率、生存率、生存分析队列研究2.预后的评定纵向性设计疾病预后的评定指标 病死率：用于病程短易于死亡的疾病； 治愈率：用于病程短不易引起死亡的疾病； 缓解率：用于疾病治疗后进入临床消失期； 复发率：疾病缓解或痊愈后又重新发作； 致残率：发生肢体或器官功能丧失； 生存率：用于长病程致死性疾病 5年存活率 从病程某时点起存活5年病人的比例。 中位生存时间等疾病预后研究设计 疾病预后研究的概念 疾病预后研究的方法 生存分析方法 疾病预后的评分方法在医学研究中，常常用追踪的方式来研究 事物发展的规律。如：了解某药物的疗效 ，了解手术的存活时间，了解某医疗仪器 设备使用寿命等等。生存资料的

13、特点(1)包含有结局和时间两个方面的信息。 (2)结局资料一般为二分类资料，即结局是两对立 相互排斥的事件，如生存与死亡、有效与无效等。 (3)生存资料一般需经过前瞻性随访观察才能获得 ，随访往往从某统一的时点开始，到某规定的时点 结束，所以生存资料有时也称为随访资料。 (4)由于失访等原因使一些研究对象的生存时间难 判断，导致部分生存时间数据不完整。 生存资料的数据类型 按观察对象生存时间的完整性可分为两种类型。 (1)完全数据：指观察起点到发生结局事件的时间 明确、完整的资料，即具有明确完整生存时间的 数据。 (2)截尾数据：指由于其他因素(非研究因素)导致 观察对象的生存时间难以明确判断

14、，这种生存时 间数据称为截尾数据。也称为截尾值、删失值或 终检值。 不论截尾数据的产生原因为何，截尾生存时间的 计算均为观察起点至截尾点所经历的时间，而且 一般情况下其准确的生存时间要长于截尾时间， 常在此类数据的右上角标记“+”。生存分析基本概念u起始事件是反映生存时间起始特征的事件，如疾 病确诊、某种疾病治疗开始、接触毒物等。u在生存分析随访研究过程中，一部分研究对象可 观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供 的信息是完全；这种事件称为失效事件，也称之 为死亡事件、终点事件。 生存时间（survival time)是指任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用t表示。狭义的生存时间指患某疾病的病人从发病到死亡所经历的时间跨度，广义的生存时间定义为从某种起始事件到终点事件所经历的时间跨度。 如：急性白血病病人从治疗开始到复发为止之间的缓解期，冠心病病人两次发作之间的时间间隔，戒烟开始到重新吸烟之间的时间间隔，接触危险因素到发病的时间间隔等。 生存分析中最基本的问题就是计算生存时间，要明确规定事件的起点、终点及时间的测度单位，否则就无法分析比较。