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1、2型糖尿病治疗：关注肝脏以及胰岛素相关热点内容Banting奖：糖尿病个体化治疗-主要 靶器官：肝脏1糖尿病、胰岛素治疗与癌症相关性探讨2地特胰岛素ADA分享3 Robert A. Rizza, M.D. 美国梅奥医学中心临床内分泌学教授; 主任医师 主要研究领域包括T2DM患者的肝糖代谢，低血糖拮抗机制等。 2005-2006 ADA学会主席Banting Medal for Scientific Achievement糖尿病个体化治疗-主要靶器官：肝脏 不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰
2、高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容正常人血糖调节模式血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. “轻度”2型糖尿病血糖调节模式血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病 轻度2型糖尿病Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. “严重”2型糖尿病血糖调节模式Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病 “轻度”2型糖尿病 “严重”2型糖尿病 不同糖代
3、谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容肝脏是调节血糖浓度的主要器官之一 胃肠道 肝 糖原分解 糖原 直接间接 糖异生 乳酸 丙氨酸脑肌肉组织2型糖尿病患者口服葡萄糖后血糖出现总量显著增加Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 15251532. 血糖出现总量口服葡萄糖健康人群 n=7 2型糖尿病 n=13* P 9mM)年龄（岁）552623602性别（男/女）6/65/43/4BMI（kg/m2）29.31.6
4、30.41.430.52.0体脂（%）34.73.533.11.538.43.5瘦体重（kg/m）524552503病程（年）00.092.0122.5HbA1c5.20.17.40.57.80.5空腹血糖*（mM）5.10.48.10.412.70.6*研究期间的基线水平入试者基线特征Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62. 高糖钳夹的建立Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62. 无糖尿病 “轻度”
5、2型糖尿病血糖水平“严重”2型糖尿病基线钳夹检测时间段肝脏内源性葡萄糖产生(EGP) 增加仅出现在达到“严重”血糖 异常的患者Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62. 内源性葡萄糖产生(EGP)无糖尿病 “轻度”2型糖尿病 “严重”2型糖尿病基线钳夹 葡萄糖（mmol/L）Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62. 肝糖原分解无糖尿病 “轻度”2型糖尿病 “严重”2型糖尿病基线钳夹葡萄糖（mmol/L）
6、基线钳夹葡萄糖（mmol/L）糖异生“严重”患者的肝糖原分解增加是其EGP升高的主要原因血糖异常升高的机制存在差异肝肌肉糖原分解糖原糖异生乳酸 丙氨酸 （1）肝脏内源性葡萄糖产生和糖原分解增加 （2）肝和肌肉葡萄糖吸收率降低 （3）不同血糖水平的患者，其血糖升高的机制不同 不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容研究设计a.按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素b.按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c. 从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持
7、在较高水平d. 从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平素。Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 20名 健康人正常分泌组an=10糖尿病模式组bn=10高胰高糖 素输注c低胰高糖 素输注d5天后受试者随机化分别接受不同的胰岛素分泌模式胰岛素浓度 正常者胰岛素分泌模式 糖尿病患者胰岛素分泌模式 高胰高糖素 低胰高糖素Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 受试者前后接受不同的胰高糖素分泌模式胰高糖素浓度 正常者胰岛素分泌模式 糖尿病患者胰岛素分泌模式 低胰高糖
8、素 高胰高糖素Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 胰高糖素对血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式血糖浓度 正常者胰岛素分泌模式 糖尿病患者胰岛素分泌模式 低胰高糖素 高胰高糖素Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 肝脏在餐后血糖异常升高的作用 不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制不同 胰高糖素对餐后血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式Banting奖获奖演讲主要内容结 论 不同血糖程度的糖尿病患者其血糖升高的成因存在差异。 相比不考
9、虑个体高血糖成因而按照统一方式进行的治疗模式，根据个体的特点的个体化治疗要更加有效，更加安全。个体化治疗内容Banting奖：糖尿病个体化治疗-主要 靶器官：肝脏1糖尿病、胰岛素治疗与癌症相关性探讨2地特胰岛素ADA分享3肥胖、糖尿病、癌症 和死亡率之间的概念框架EASD WebsiteADA-ACS共识 糖尿病与癌症的共同危险因素l年龄增长l性别l种族（特别是非洲裔美国人）l肥胖l饮食l体育运动少l吸烟l过量饮酒Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685ADA-ACS共识 糖尿病与癌症风险可能的生物学联系糖尿病与癌症并无因果关联
10、，但糖尿病的某些生物学机制可能影响肿瘤的进展：胰岛素和/或IGF-1轴高胰岛素血症高血糖慢性炎症Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685ADA-ACS共识 糖尿病治疗是否影响癌症风险或预后改善血糖控制仍然是糖尿病管理的核心目标选择糖尿病药物治疗时须考虑以下几个因素：-糖尿病类型-所选药物的降糖能力-明确急性和慢性副作用-治疗的花费-了解患者的特点和合并症近年来开始关注糖尿病治疗与癌症风险的问题Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685T2DM中胰岛素类似物与肿瘤发生
11、风险的 最新数据研究Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print研究目的流行病学证据显示肿瘤发生率与糖尿病相关近期的研究也显示甘精胰岛素可能与肿瘤存在某种联系本数据库研究目的是评价不同胰岛素及其类似物在2型糖尿病患者中的长期应用与肿瘤发生率的关系Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print研究方法及设计l本研究克服了以往相关研究的不足1-4 - 巢式病例对照研究- 多因素 logistic回归分析- 纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变
12、量l入选标准- 2型糖尿病；入选前5年未使用过胰岛素；无恶性肿瘤史l患者平均随访75.9月，在此期间患者暴露于-甘精胰岛素 -地特胰岛素-赖脯胰岛素 -门冬胰岛素-人胰岛素（基础、餐时）1 The SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52:17551765。 2 Hemkens LG, et al. Diabetologia 2009;52:1732-1744. 3 Jonasson JM, et al. Diabetologia 2009;52:1745-1754.。 4 Currie CJ, et al. Diabetologia 200
13、9;52:1766-1777 Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print地特胰岛素由于病例数少而未纳入最后统计连续收集1533 例门诊2型糖 尿病患者排除193例既 往肿瘤病史 的患者1340例2型 糖尿病患者 纳入研究中位随访 75.927.4;133.7 月 患者来源：佛罗仑萨 大学糖尿病门诊 于1998年1月1日至 2007年12月31日间起 始胰岛素治疗病例组对照组入组患者满足以下条件： 居住在佛罗仑萨 临床诊断为2型糖尿病 起始胰岛素治疗前5年未接受胰岛素治疗 自1998年1月1日至起始胰岛素治疗前无
14、报告肿瘤随访期间，共112 例患者诊断新发 肿瘤（发生率为 1.9/100人年）巢式病例对照研究： 对应每一例新发肿瘤病例，同时从队列中随机选取多达5名风险匹配的对照 同时匹配性别、年龄（ 5 年年龄分层）、BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9; 30）研究流程Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print研究方法 确定病例与对照37Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print1,533 患者1,340 患者病例对照对
15、照 对照 对照 对照 370 无肿瘤的对照 对应每一癌症病例, 随机抽取5例有同 样风险同样随访时间的患者做为对照 组112 例报告肿瘤 (1.9/100 人 / 年) 6年随访 各种胰岛素平均使用剂量与肿瘤发生风险的关系 病例组甘精胰岛素平均使用剂量较对照组显著增加（0.24 vs 0.16 IU/kg/day, p=0.036） 人胰岛素与其他胰岛素类似物平均使用剂量与肿瘤发生无相关Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性 研究者定义每种胰岛素“平均使用剂量0.3IU/
16、day*kg ”为“大剂量” 经过Chalrson同病指数、 二甲双胍暴露、总胰岛素平均使用剂量校正后纳入所有新发肿瘤病例及对照除外随访中首12月内新发肿瘤病例及其对照Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性 回归分析结果显示：甘精胰岛素剂量每增加0.1IU/kg*day，肿瘤相对风险增加33 校正了总胰岛素平均日剂量、Charlson同病指数、二甲双胍暴露后OR（每0.1IU/kg*day）P甘精胰岛素1.331.07- 1.65 0.011NPH1.060.91-1.24 0.11Mannucci et al
