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1、临床试验统计设计与分析卫生统计学教研室陆健 副教授*1临床试验中统计学的地位p药物临床试验质量管理规范 n第四章 试验方案p第十七条 （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；n第九章 数据管理与统计分析 p第五十五条 临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与。 2临床试验中统计学的地位pFDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an
2、 Application. 1988. pMHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.pEMEA. Biostatistical Methodology in Clinical Trials. 1993. p ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.p化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技 术指导原则2005年 3临床试验的特点p是以人为试验对象p是对干预措施进行前瞻性的追踪研究p易受多个因素影响，试验结果有偏倚p试验病例需要
3、一点时间的积累4临床试验的基本知识p分期（探索和验证）nI期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学。nII期：在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量nIII期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有效性和安全性nIV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应5临床试验的基本知识p多中心试验n由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负 责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时 进行的临床试验。n研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。n申办者可直接与中心联系，或通过CRO公司与中心联系，开展临床试验。6临床试验
4、的基本知识p盲法n开放：研究者与受试者均知受试者接受何种处理n单盲：研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理n双盲：研究者与受试者均不知受试者接受何种处理p研究者：所有参与试验的工作者，包括临床医生、检验科医生、影像科医生、数据管理人员、程序员、统计专家等。p盲法实施的标准化操作规范（SOP）n破盲（-Z=(d+)/Sd等效性试验H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S0Z=d/Sd临床优效性检验H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd9临床试验的统计学问题p设计阶段n样本量估计n随机化分组p数据管理n盲态核查p统计分析n统计计划书n统计方法n编写
5、程序n出具报告10样本量估计需考虑的因素p犯错误的概率（、）越小，观测指标变异程度 （）越大，允许误差（）越小，所需的样本量 越大。p在上述因素相同的情况下，非劣效性试验所需样 本量大于统计优效性。n当非劣效性试验的结果显示试验组优效于对照组时， 可接受试验组优效的结论。n反之，优效性试验的结果不能证明显示试验组优于对 照组，但非劣效于对照组时，则不能接受试验组非劣 效于对照组的结论。11非劣效界值（）的确定p一般来说说，非劣效界值为值为 阳性对对照药药与安慰剂剂的 疗疗效差值值的1/51/2。 =(1-f)M1pM1为为阳性对对照药药与安慰剂剂的疗疗效差异pf为为允许许比值值，一般在0.50
6、.8之间间。nf越大，说说明试验药试验药 与阳性对对照药药的疗疗效越接近p当无法获获得阳性对对照药药与安慰剂剂的疗疗效差值时值时 ，常常用阳性对对照药疗药疗 效的5%10%作为为非劣 效界值值。（探索性研究）12非劣效试验样本量的估计13优效试验样本量的估计14样本量估计示例（III期）p计计算样样本量的依据如下n国外同类产类产 品类类似试验试验 提供的数据显显示：试验组试验组 治疗疗24 周达到ACR20 的受试试者比例为为68%，对对照组组治疗疗24 周达到ACR20 的受试试者比例为为40%。n本方案规规定试验组试验组 与对对照组组的受试试者比例为为3：1，检检验验效能为为90，类错误为
7、类错误为 5。n试验设计类试验设计类 型为优为优 效性研究15设置试验组 疗效估计值设置试验组 疗效的允许 下限要求计算试 验组样本量设置和设置K优效试验样本量计算（PASS）16优效试验样本量计算（PASS）试验组例数对照组例数17优效试验样本量计算结果p依据前面的试验设计类试验设计类 型和可供参考的数据，本 研究所需样样本量是试验组试验组 例数129 例、对对照组组例 数43 例。p根据药药品注册管理办办法对对治疗疗用生物制品的 最低病例数要求（期：试验组试验组 300 例），考虑虑 到10的脱落率，本试验计试验计 划共入组组440 例，试试 验组验组 330例，对对照110例。18非劣效
8、试验样本量计算（PASS）要求计算试 验组样本量设置和设置K设置试验组 疗效的允许 下限设置试验组 疗效估计值设置试验组 疗效的允许 下限19试验组例数对照组例数非劣效试验样本量计算（PASS）20非劣效试验样本量计算结果p依据前面的试验设计类试验设计类 型和可供参考的数据，本 研究所需样样本量是试验组试验组 例数442 例、对对照组组例 数148 例。p根据药药品注册管理办办法对对治疗疗用生物制品的 最低病例数要求（期：试验组试验组 300 例），考虑虑 到10的脱落率，本试验计试验计 划共入组组650例，对对 照组组487例，163例。21随机化分组p简单随机化n不控制任何影响因素，保证试
9、验组和对照组例数一致p中心分层分段随机化n控制已知的影响因素，保证中心内各影响因素的各水 平的病例均匀分配至试验组和对照组p动态随机化n各中心所有受试者一起随机化（中央随机化系统）nBiased Coin法、Urn法、最小随机化法22随机化分组表p根据设计类设计类 型运用软软件产产生的分组组表（盲底）。p分组组表（盲底）示例（1:1，K=2）分层分段随机化分组示例受试者序 号第一段第二段12345678随机数24133124组别AABBBAAB表2 分段随机化分组结果分层分段随机化分组p当影响因素较较多时时，分层层分段随机化分组实组实 施比 较较困难难。n例如，某研究需控制的影响因素有5个，除
10、中心因素外 其余影响因素的水平分别为别为p性别：男、女p病情：轻、中、重p初复发：初发、复发p文化水平：初中以下、高中、本科n每家中心内的层层数为为23 2 3=36，如果该试验该试验 有两 个组组，则则每家中心最少需入组组72例受试试者，每种类类型 的受试试者各2例，且相同类类型患者不能超过规过规 定数量。动态随机化分组p每个影响因素的每个水平的受试者尽可能均衡地 分配至不同组别。p新受试者即将入组的组别将根据已入组受试者的 组别分布情况来确定。n无需规定每家中心必须入组所有类型病人p需要依赖中央随机化系统来实现。n中央随机申请方法：网络、短信、电话27中央随机化分组系统示例p例：某试验已入
11、组10例病 人，现一中心有一名男性 60岁、病情程度为轻度的 病人即将入组。不均衡指标：试验组4对照组5该病人进入 试验组临床试验的设计方案p平行组设计（parallel group design）p交叉设计（cross-over design）p成组序贯设计（group sequential design）p动态设计（adaptive design）28平行设计p试验仅仅考虑一个处理因素，该因素分为若干水平，而将受试对象随机地分配到各个水平组中进行试验。p三臂试验（three-arm trial）n试验组、安慰剂组和阳性对照组n用于验证研究药物优效于安慰剂，非劣效于阳性对照药29交叉设计p试
12、验进程：p样本量估计：比平行组设计少一半（时期1）（时期2）准备阶段处理A清除处理B（清除）30交叉设计p随机化方法：与平行组设计相同p分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体之间效应分析和延滞效应分析 31成组序贯设计p将整个试验划分成N个连贯的时间段。p每个时间段内安排2n个受试对象。p进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果 进行一次统计分析：n如果拒绝无效假设则结束试验；n否则继续下一个阶段的试验。p如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假 设，则可接受无效假设。 32成组序贯设计p需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底n分阶段保存盲底、计算机保存盲底p防止增加I类错误，校
13、正检验水准n名义显著性水准，记作p样本量计算公式：p每个阶段进行统计分析，检验统计量计算公式33成组序贯设计p例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对照，以骨密度作为试验的主要疗效指标，整个试验分3个阶段完成，当完成病例数占总例数的1/3时，就进行一次统计分析。 34成组序贯设计p试验结果p查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明 试验组比安慰剂疗效好。阶段累积样 本量A组均数B组均数差值统计 量P值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.
14、17 0.0150 35动态设计p在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。p动态修改的过程也称为适应性修改过程。p根据前期数据或他人研究结果进行修改。36动态设计p可作的适应性修改：n调整样本量；n调整治疗组间分配比例；n增加治疗组；n试验总体设计的调整；n统计检验方法的变更；n临床试验结果变量的改变；n试验目的的变化等。 37数据管理p数据库软件n电子数据捕获（EDC：Electronic Data Capture）nOC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCELp审核病例报告表（疑问表）p双份录入（
15、疑问表）p盲态核查（疑问表）（ 揭盲以前的核查）p数据锁定38统计计划书p统计分析所用的指标n主要指标（12）、次要指标p统计分析数据集的纳入标准nFAS、PPS、SSp统计分析方法n疗效指标分析方法、安全性指标分析方法p检验水准n0.05p39统计指标p疗效指标n主要疗效指标必须是客观指标。n主要指标最好只有一个，次要指标可以多个。n指标类型包括：定量、定性、等级、生存资料。p安全性指标n生命体征、体格检查n实验室检查、影像学检查n不良事件发生情况n合并用药情况40统计数据集确定p全分析集（Full Analysis Set，FAS ）n遵循意向性原则（Intention To Treat，
16、 ITT ），应包 括所有随机化的受试者。p符合方案集（Per Protocol Set，PPS） n所接受的治疗完成最小规定疗程、主要指标测量的可 能性以及未对试验方案较大的违反者。p安全性分析集（Safety Set，SS）n包括所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一 个安全性评价指标记录的受试者。 41受试者入数据集的选择p受试试者进进入FAS的选择选择n一般情况下，所有入组组受试试者均应进应进 入FASp未用药者可不入（应有证据：药物回收）n脱落剔除者根据脱落剔除原因判断是否进进入FASp受试试者进进入PPS的选择选择n未严严重违违反方案且完成试验试验 者p如：试验期间某访视期实验室检查未查n经过经过 最短起效时间时间 且疗疗效不佳者n诊诊断有误误、服用禁用药药物则则不能进进入PPSp如：激素用量增加统计分析方法p常用的分析方法：n定量：p描述：均数、标准差、中位数、四分位数、最小值、最大值、 95可信区间p检验方法：t检验、方差分析（两两比较）、秩
