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1、乙型肝炎的流行病学HBV的流行 乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最 常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝 炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）WHO Fact Sheet 2000HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生HBV携带者的全球流行情况HBsAg 携带者 流行情况8% 资料不全原发HCC的年发生率病例数/100,000 人口13 310 10150 资料不全WHO 1999 乙肝病毒感染具有全球性影响 患者队伍庞大 严峻的自然结局 慢性感染一旦形成，要消除就困难/ 不可能 沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题 免疫接种计划 慢性感
2、染患者的治疗干预 教育推动传播/感染的预防HBV: 一个全球性难题HBV的负担 预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症 费用高昂 HBsAg阳性患者: 住院机会更多 住院时间更长 保健费用随CHB进展而增加Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式: 围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触传播模式WHO Fact Sheet 2000传播方式的流行情况 在高度地方性流行的地区，如东南亚
3、， 围产期传播是最主要的传播形式。 在没有疫苗接种的国家，水平传播 常见。 在工业化国家，通过性活动和注射吸毒 传播常见。WHO Fact Sheet 2000高危人群 发生慢性乙型肝炎风险较大的个体： 新生儿垂直传播 小于3岁的婴儿 免疫功能不全的个体 接受化疗的患者 血透患者 接受移植患者HBV感染转归决定于感染时的年龄慢性感染有症状的急性感染出生16 个月712 月14 岁大龄儿童和成 年 人感染时的年龄WHO 2001感染结局（%） HBsAg阳性患者中， HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为3055% 在北欧约为30
4、50%在美国高达40% HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002HBeAg阴性乙肝的流行状况乙型肝炎病毒与疾病HBV的特征 双链DNA病毒 嗜肝病毒 4个开放阅读框架 高病毒血症 高感染性 整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重 要作用Ganem, Prince. N Engl J Med 2004DNA 聚合酶HBV DNA包含乙肝病毒 表面抗原的 外部脂质包膜内部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAgHB
5、V的示意图HBV的病毒蛋白前核壳前体蛋白, HBcAg 和 HBeAg核壳C前-S1、前-S2 和HBsAg包膜S阅读 框架蛋白质编码P聚合酶XX 蛋白HBV DNA 多聚酶X 蛋白 1, X 蛋白 2 cccDNAcccDNAHBV mRNAHBV mRNA内质网内质网高尔基体高尔基体HBV 复制周期DNADNA 依赖聚合酶依赖聚合酶 RNARNA依赖聚合酶依赖聚合酶新的细胞Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier 胞核肝细
6、胞HBV 基因型基因型主要流行地区A欧洲西北部、美国、中部非洲B台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南C东亚、台湾、朝鲜、中国、日本、越南D地中海地区、印度E西部非洲F中、南美洲G法国、美国Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002HBV基因型的相关含义？ 与HBV基因型相关的有： 临床转归 （进展到肝硬化和肝 癌) 前C区突变的发生率 对于干扰素治疗的应答Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002疾病进展急性HBV感染90% 新生儿2530% 儿童 HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性ALTHBV-DNA正常/ 轻度慢性乙肝中/重度慢
7、性乙肝正常/轻度慢性 乙肝无活动的携带者 状态HBeAg阴性 的慢性乙肝HBeAg阳性 的慢性乙肝免疫耐受阶段 低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化HBeAg阳性HBeAg阴性/ anti-HBe阳性HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成HBV感染 的阶段复制/免疫耐受期 HBeAg 清除低复制期HBV再活化野生型HBV变异HBV Brunetto. J Hepatol 1991慢性乙型肝炎的诊断和监测筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性 确定HBV感染 评估 感染状态 (急性、恢复或慢性) 疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细
8、胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染感染复制血清学诊断的 三个步骤疾病活动血清标志HBsAg、 抗-HBc、 抗-HBeHBeAg、 HBV DNAALT123HBV感染的诊断：利用血清标志急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式B 慢性HBV感染抗原或抗体水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem, Prince. N Engl J Med 2004A 急性自限性HBV感染抗原或抗
9、体水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reservedHBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和 生物化学标志 HBsAg 检测2次，间隔至少6个月 HBsAg两次均阳性没有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT慢性HBV感染Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidel
10、ines) HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg阳性6个月以上 HBeAg阴性6个月以上 抗-HBe阳性6个月以上 血清HBV DNA可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 以下考虑治疗：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULNHBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测：HBeAg阳性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULNHBeA
11、g阴性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗:HBeAg阴性、 HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因)患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBeAg阳性慢性乙型肝炎治 疗目标、策略和指南HBeAg阳性乙肝治疗目标 短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换1其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标HBsAg血清转换延长无疾患生
12、存期1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的 相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 HBeAg血清转换: HBeAg阳性乙肝 持久缓解的标志在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相 关：15 HBV DN
13、A降低，ALT复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换持续HBeAg血清转换（自发 或干扰素诱导611）明显有 利于长期转归（生存利益、无疾患生存期） 1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. Hepatology 2002;
14、7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999HBeAg血清转换后的转归 HBeAg血清转换HBsAg消失/血清转换病情缓解 防止HCC 生存期延长Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie.
15、Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004 84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards
16、model采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局van Zonneveld. Hepatology 2004治疗开始后的时间 (年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 应答 *无HBeAg应答HBsAg消失患者的比例* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现 HBeAg消失50%HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答IFN治疗后的长期转归慢性乙肝的治疗策略 有期限的治疗 治疗后取得持续应答 实现这种策略最好应用IFN 为基础的方案 不需要持续用药的情况下，获得长期临床 收益 长期维持治疗 患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的 状态就能维持 实现这种
