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1、 肺癌骨转移治疗进展南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵2006-8-72006-8-71. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5-year world prevalence, thousands1Incidence of bone metastases in cancers2Medi
2、an survival, Months2-4Myeloma 14470 - 956 - 54 Renal 48020 - 2512 Melanoma 53314 - 456 Bladder 1,000 406 - 9 Thyroid4756048 Lung1,39430 - 406 - 7 Breast3,86065 - 7519 - 25Prostate 1,55565 - 7512 - 53More More lyticlyticMore More blasticblastic恶性肿瘤骨转移的发生率骨细胞生理学破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收
3、空洞 合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积溶溶 骨骨成成 骨骨动态平衡动态平衡RANKRANKLOPGH+肺癌骨转移机理肺癌骨转移机理 种子、土壤种子、土壤 、恶性循环、恶性循环 + + +肺癌骨转移机理不同病理类型肺癌骨转移发 生率鳞癌 4870 腺癌 6670 小细胞肺癌 40肺癌骨转移的诊断手段敏感性 ()特异性 ()特点X线平片4896出现现晚于ECT 36月，最长长 可达18月CT63100可显显示周围组织围组织 侵犯情况， 皮质质破坏显显示较较佳ECT77966784全身显显像，出现现早，需结结合其 他检查检查 ，可作筛查筛查 手段MRI100100显显示周围组织围组织 情况，髓质质侵
4、犯显显示好，脊柱转转移诊诊断佳PET-CT80928894对对成骨性病灶检检出率低，曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551 Kato，Anticancer Res. 2005 25(6C):4439-4444. 肺癌骨转移常见症状n剧烈骨痛n病理性骨折n脊髓压迫n活动严重受 限n高钙血症骨转移治疗的评价指标nskeletal-related events (SREs,骨相 关事件)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而 进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症肺癌骨转移SREs的发生比例 (%)Primary disease (length of foll
5、ow up )Breast Myeloma Prostate Lung/OthersEvents (24 months) (21months) (24months) (21months)Total SREs 68 51*4948Radiation to bone 43 343334 Fractures 52 372522 Hypercalcemia of malignancy 13 914 Surgery to bone 11 445 Spinal cord compression 3 284*Excluding hypercalcemia 9-month data双膦酸盐的基本结构及分类第一
6、代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类: :R2R2侧链为直链烃侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类: :R2R2侧链中含氨基侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类: :R2R2侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化或为含氮杂环或为含氮杂环双 膦 酸 盐 分 类Ibandronate、Zoledronic抑制GTP结合蛋白转录后的修饰Clodronate细胞内代谢形成ATP 类似物累积含氨基不含氨基破骨细胞活性降低Relative inhibitory potency in vivo, hypercalcemic rat100101102103104105106100101102103Zol
7、edronic acid(16700)RisedronateIbandronate(857)AlendronateOlpadronatePamidronate(20) NeridronateClodronate(1)EtidronateRelative inhibitory potency in vitro, bone culturesGreen JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.双膦酸盐类作用强度比较双膦酸盐体内分布双膦酸盐的作用机理n抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架 破坏,影响其功能及活动能力 诱导破骨细胞凋亡 抑制
8、破骨细胞的成熟分化 促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭 RANKL的作用 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨 质接触双膦酸盐的作用机理n干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释 放,打破骨转移恶性循环n直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘 附、入侵 抑制肿瘤血管生成 与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同 效应 双膦酸盐对肺癌骨转移的作用n缓解疼痛n预防和减少SRE的发生n延缓SRE发生n改善生活质量控制肺癌骨转移疼痛控制肺癌骨转移疼痛的方法n系统抗肿瘤治疗n双膦酸盐类n止痛药物n放疗（内照射、外照射）n外科手术n其他骨痛组胺 缓激肽 P物质 前列腺素类 K+ E
9、T TNF？ 神经生长因子 H+ASICASIC肺癌骨转移疼痛发生机制肺癌骨转移疼痛发生机制双膦酸盐类控制骨转移性疼痛 的机制n干扰体液因子释放，减少体液因子对骨 基质内神经纤维的刺激和敏化n抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性 破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神 经纤维的牵拉n减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的 牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 clodronaten66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等n随机分配接受clodronate 1600mg/d1年， 或安慰剂1年n50例患者可以评价。3个月后评价nKPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显；n疼痛评分：安慰剂组增加，
10、而治疗组减少。 但差异无统计学意义。n止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显 高于治疗组 (p = 0.042).PigaPiga A, A, J Exp J Exp ClinClin Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7. Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7. 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 Ibandronaten564 随机分配口服 ibandronate50mg/日(287例),或安 慰剂（277例）至96周n疼痛评分 (a 5-point scale from 0=none to 4=intolerable),n止痛剂 (7-po
11、int scale)nQOL（EORTC QLQ-C30). 口服Ibandronate减少止痛 剂增加P=0.019P=0.019口服Ibandronate减少QOL 评分的下降P=0.032P=0.032静脉注射双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Pamidronaten 2 n 1.5 n 1.0n 0.5 n 0n -0.5 n-1.0-1.5-2.03 6 9 12 Final Value Months终评pain scorebase line： 44%vs32% P=0.03Pamidronate n=185 Placebo n=195Gabriel.et al. New England Jo
12、urual of Medcine 1996,335, 1785-1791PamidronatePamidronate 90mg/ 90mg/月共月共1212月月静脉注射双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Ibandronate466例骨转移患者Ibandronate IV 6mg/3-4w，96w 154例Ibandronate IV 2mg/3-4w，96w 154例Placebo 158例静脉注射Ibandronate长期 维持止痛效果P P0.00050.0005（6mg6mg）Body，Ann Oncol 2003;14:13991405Ibandronate 与 pamidronate 止痛疗效
13、比较n15例肺癌和乳腺癌患者nibandronate 6mg/4w 6mnpamidronate 90mg/4w 6mn疼痛缓解: ibandronate较pamidronate 明显（ 0-1级 vs 3-4级 ）n活动能力改善：ibandronate较Pmidronate佳(8-10级vs6-8级)n生活质量改善：ibandronate 较Pmidronate明显 （8-10级vs 6-9级）静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Zoledronic4949为为NSCLCNSCLCRosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.静脉滴注Zoledronic缓解骨 转移疼痛n
14、基线疼痛评分分别为3.6分（zol）， 3.4分（placebo）n第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼 痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐 渐增加，同时生活质量评分下降。但两 组之间无明显差异。静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移 疼痛Zoledronicn实体瘤骨转移609例，n既往未使用过双膦酸盐nZoledronic 4 mg/3-4w，最多12次n评价指标：VAS（100 mm）止痛药消耗量n24w后分析ASCO Annal Metting， 2004，Abstract No: 8140 静脉滴注Zoledronic缓解骨 转移疼痛P P0.00010.0001P P0.00010.0
15、001负荷剂量Ibandronate改善肺 癌骨转移疼痛疗效评价标准：疗效评价标准：n n良好良好- -疼痛减轻疼痛减轻90%90%以上以上n n较好较好- -疼痛减轻疼痛减轻50%-90%,50%-90%,n n满意满意- -疼痛减轻疼痛减轻25- 50% 25- 50% n n无效无效- -疼痛减轻小于疼痛减轻小于 25%. 25%. 9 9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗例骨转移患者（肺癌等）接受治疗n n第第2 2天：疼痛控制满意天：疼痛控制满意9/99/9n n第第3 3天：疼痛控制较好为天：疼痛控制较好为6/96/9n n第第4 4天：良好天：良好4/94/9，好，好-4/9 -4/9 满意满意-1/9-1/9n n4 4周后：良好周后：良好6/96/9，好，好-2/9 -2/9 满意满意-1/9-1/9n n所有患者均表达出愿意进
