群体遗传染色体病

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1、第五节 人类染色体和染色体病 一、人类染色体标本的制备1、人类外周血淋巴细胞培养及染色体标本制备采血培养秋水仙素处理收集细胞制片2、羊水细胞培养及染色体标本制备羊水抽取在妊娠1620周，对胎儿的染色体疾病产前诊断意义重大。对象：35岁以后分娩、曾生育过异常胎儿、反复流产、近亲结婚、患遗传病的妇女3、骨髓细胞染色体标本制备（白血病患者）二、 人类染色体与核型 （一） 、人体染色体数目、结构和形态 染色单体次缢痕短臂 （p）长臂 （q）随体主缢痕（初级缢痕 ）（二）、正常人类染色体核型（Karyotype） 核型（染色体组型）分裂中期细胞的染色体数 目、大小、形态等特征就是该细胞的核型，也代表 了

2、一个个体、种、属的特征核型分析将待测细胞的全部染色体按照Denver 体制配对、分组、排列，分析与正常核型是否一致意义：染色体疾病检测、物种亲缘关系和进化描述：46，XX 46，XY图 61 人类染色体核型模式图（非显带染色体 ） 人类体细胞的正常核型（Denver体制）组 染色体号 主要特征A组B组 C组D组E组F组G组 123近中着丝粒染色体中央着丝粒染色体 4 5近中着丝粒染色体6 12、X 近中着丝粒染色体大小13 15近端着丝粒染色体、有随体16 1718近中着丝粒染色体 中央着丝粒染色体19 20中央着丝粒染色体2122、Y近端着丝粒染色体、有随体Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体

3、正常男性：46，XY正常女性：46，XX(三)、染色体的显带技术染色体特殊处理后再经过染色，可使染色体在其长轴上显示一条条明暗（深浅）交替、宽窄不同的带（band）显带染色体常见带型的类型和特点1、Q带：用芥子喹吖因等荧光染料对标本进行 染色，染色体显示出亮度、宽窄不一的荧光带 纹2、G带：用碱、胰酶等预处理后再用Giemsa染 色，可以显示出与Q带相符的带纹，G带的深、 浅带纹对应Q带的亮、暗带纹3、R带（反带）：用盐溶液预处理后再用 Giemsa染色，所显示的带与G带的深、浅带纹正 好相反。4、C带显示染色体着丝粒及其他部位的异染色 质、T带显示染色体端粒、 N带显示NOR细胞分裂前中期、

4、晚前期或早前期的细长染色体可以显示更多带纹，一套单倍染色体能显示550-2000条带纹高分辨显带染色体常规显带：中期染色体，一套单倍染色体能显示320条带高分辨显带染色体的带纹增多是由于带纹的细分，带亚带次亚带三、性染色质是间期细胞核中性染色体的异染色质部分所显 示出来的一种特殊结构 (一) X染色质（ Barr小体 ）雌性哺乳类动 物上皮等细胞的间期细胞核中紧贴核膜内缘、染 色深的浓缩小体，大小约1m，呈三角、圆形性染色质检查 可初筛性染色 体病及鉴别性 别Lyon假说 1、雌性哺乳动物细胞内仅有一条染色体有活性，另一 条在遗传上是失活的并在间期核中螺旋化、异固缩为X染 色质，但其上部分基因

5、仍有活性（人的约1/3有活性）X染色质数目=X染色体数-1 2、失活发生在胚胎早期（人胚16天左右 ） 3、X染色体的失活是随机的，但也是恒定的( (二二) ) Y染色质正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在核内出现一正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在核内出现一强荧光小体强荧光小体YY染色质（染色质（Y Y染色体长臂远端的异染色质染色体长臂远端的异染色质被荧光染料染色后发出荧光）被荧光染料染色后发出荧光）男性细胞男性细胞Y Y染色质数染色质数=Y=Y染色体数，女性细胞中不存在。染色体数，女性细胞中不存在。Lyon假说示意图 四、人染色体畸变染色体畸变染色体数目或结构发生改变自发（遗传）、诱

6、发（化学、物理、生物、母亲高龄生育）发生时期；染色体组、基因组、单倍体和多倍体细胞、个体三倍体多倍体单倍体超二倍体（三体型）亚二倍体（单体 型）整倍性改变 非整倍性改变（一）、染色体数目畸变以二倍体为标准 ，染色体数目的增减23X23Y 23X69XXY23X23Y 23Y69XYY23X23X 23X69XXX双 雄 受 精染色体数目畸变的机制 1、整倍体产生的机制 多倍体：含有三个或三个以上染色体组的细胞或个体。 人的全身细胞为多倍体是致死的，但肝细胞、骨髓细胞 等有些是多倍体细胞 单倍体双雌受精69XXY23X 23X23Y69XXX23X 23X23X核内复制 在细胞分裂时，核膜不发生

7、崩解，或者是染色体复制两次或多次， 这是核内多倍化的原因，在植物细胞、癌细胞中常见。核内复制 在有丝分 裂和减数 分裂均可 发生非整倍体产生的机制 ：主要是由于细胞分裂时染色体 不分离或丢失引起非整倍体：染色体数目成单个或几个的增减减数分裂I：同源染色体不分离（较多）减数分裂II分裂：姐妹染色单体不分离（较少）464646嵌合体：个体内存在两种或两种以上核型的细胞群 464546后期延迟迟所致染色体遗遗失与嵌合体形成图图解 4545464647454646有丝分裂不分离与嵌合体形成图解(二)、染色体结构畸变 1、染色体结构畸变染色体部分片段的缺失、重复、重排。染色体结构畸变产生的基础是断裂和（

8、或）断裂后的重接。衍生染色体发生结构重排的染色体2、染色体结构畸变的类型 1）、缺失（del）末端缺失、中间缺失 12 34567512 346712 34567含着丝粒的 片段保留12 3456712 345672）、重复（dup） 12 3456712 3456712 34567512 346712 34567臂内倒位3）、倒位（inv） 12 3456756565656565665臂间间倒位12 3456712 3456734124356734343434RAB12 345674）、易位（t）相互易位 RAB12 345677 BRAB123R罗伯逊易位RAB123RRRABABABAB

9、ABBAp pq q5）、等臂染色体（i） p pq q着丝点横裂ppqq6）、双着丝粒染色体(dic) 7）、环状染色体（r） （三）、人类染色体畸变核型的描述 染色体结构畸变的表示方法有两种 1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。2、繁式： 在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。简式：46，XX，del （1）（q21）畸变 符号染色体 总数性染色 体组成变化染 色体号断裂点繁式：46，XX，del（1）（pterq21：）畸变 符号染色体 总数性染色 体组成畸变 染色体号改变了的染色体 带纹组成q21四、 染色体病 染色体数目或结构畸变引起

10、的疾病，目前已发现的染色体异常核型达一万多种,染色体病达100多种。（一）、常染色体病1-22号常染色体数目或结构畸变引起的疾病，发病机制是基因组失衡。常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、先天性多发畸形综合征1、21三体综合征（Down综合征）最早发现、最常见的染色体病。新生儿发病率1/700，智商25 -50，身材矮小四肢粗短，DOWN氏面容：眼距宽、斜视，舌头伸出 、流涎、嘴小唇厚，双手断掌，50%患先心病，平均寿命17岁DOWN综合征核型：游离型：47，XX（XY），+21（约占93%）95%为母亲在形成卵细胞时染色体不分离，且多发生在减数第一次分裂 易位型：46，XX（XY），1

11、4，+t（14；21）（p11；q11）约占5%，易位可以是新发生（55%）的也可以是来自双亲之一，可以D/G或G/G易位 易位携带带者核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21 生育年龄与 21三体型发病率的关系Y15-19 Y20-24 Y25-29 Y30 Y32 Y35 Y38 Y40 0.0120.010.0080.0060.0040.002图 616 t(14；21)易位携带者与正常人婚配后代子女核型分布图 2、5p-综合征（ “猫” 叫综合征）发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位，

12、少数可活到成年，临床表现：在婴幼儿时期的哭声似猫叫，头部畸形，小头、鼻塌，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46, XX(XY), del(5)(5p15)（二）、性染色体病 性染色体数目或结构畸变引起的疾病，性染色体病占所有染色体病的1/3，总发病率为1/500。大多数到青春期第二性征发育时才显现出症状共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。1、先天性睾丸发发育不全综综合征（Klinefelter综综合征）发生率约占男性的1/8001/700，核型：47，XXY临床表现 阴茎和睾丸小、 胡须少、无/小喉结、部 分伴有尿道下裂和隐睾 ；身材高、四肢修 长；1/4患者有乳房

13、发育；纯合体中97%不育 大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿 病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现 轻，可有生育力。核型：46，XY/47，XXY。本病纯合体的产生原因：60%是因为母亲在 形成卵细胞时减数第一次分裂染色体不分离 所致，40%来自于父亲精子形成过程中XY不分 离。2、先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征） 核型：45, X 发病率在为1/5000，临床表现：子宫、 外生殖器和乳房幼稚，身材140m，肘外翻，后发际低， 50%有蹼颈，乳间距宽，轻度智力障碍，多为新发生，在 双亲配子形成过程中X 染色体 不分离，约75%发生在父方，25%发生

14、在母方。 嵌合体多数发生在受精卵早期卵裂时X染色体的丢失。3、脆性X染色体综合征（fragile X syndrome ）脆性X染色体（ fra X ）在Xq27Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构 ，所致疾病为脆性X染色体综合征。由于这一细丝样部位易发生断裂称脆性部位临床表现：中度到重度的智力障碍，大耳，前额突出，下颌大而前突，大睾丸症核型：46，fra X（q27）Y第七节 群体中的基因群体或种群（population）生活在某一地区的、能相互交配的同种个体群。一、基因频率与基因型频率 基因频率是指群体中某一等位基因的数量占该基因座位上全部等位基因总数的百分比，表示

15、该等位基因在该群体中的相对数量基因型频率是指某特定基因型的个体数量占群体全部个体数量的百分比。 例：MN血型在一个地区调查747人M血型 基因型为MM 223人 占31.2%N血型 基因型为NN 129人 占17.3%MN血型 基因型为MN 485人 占51.5%设M的基因频率为p，N的基因频率为q，pq=1P=MM十1/2 MN=0.312+0.515/2=0.57q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43 二、遗传平衡定律 （HardyWeinberg定律） D.H.HardyD.H.Hardy 英，数学家英，数学家W.WeinbergW.Weinberg 德，内科医生德，内科医生HardyWeinberg 定律：在一个群体中，若1、该群体很大；2、可以随机 交配；3、没有自然选择；4、没有突变发生；5、 没有个体的大规模迁移，则群体中基因频率和基 因型频率在每一代都保持不变。 假设一对等位基因A、a A的频率为p，a的频率为q，AA的频率为P，aa的频 率为Q，Aa的频率为H 则pq=l（pq）21 p22pqq2=l 在遗