醛固酮拮抗剂在心衰中的应用

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1、醛固酮拮抗剂在心力衰竭醛固酮拮抗剂在心力衰竭 治疗中的应用治疗中的应用慢性心力衰竭的有效治疗药物慢性心力衰竭的有效治疗药物l l 受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）在）在 慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。l l然而，然而， 受体阻滞剂和受体阻滞剂和ACEIACEI对肾素对肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固醛固 酮（酮（RASSRASS）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素I I 仍可经旁路降解为血管紧张素仍可经旁路降解为血管紧张素II II，并使醛固酮

2、水平增，并使醛固酮水平增 高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗 剂的使用应对心衰患者有所帮助。剂的使用应对心衰患者有所帮助。慢性心力衰竭的有效治疗药物慢性心力衰竭的有效治疗药物l lESCESC、ACC/AHAACC/AHA及中国慢性心衰指南根据醛固酮受及中国慢性心衰指南根据醛固酮受 体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在 心衰中的应用做出了建议。心衰中的应用做出了建议。20122012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固 酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用

3、人群扩展到纽约心脏酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏病协会心功能分级病协会心功能分级II II级患者级患者。l l人们对醛固酮致病作用已有人们对醛固酮致病作用已有5050多年的历史，但相多年的历史，但相 关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协 会心功能分级会心功能分级IIIIVIIIIV级、左心室射血分数级、左心室射血分数 35%35%的的 重度心衰患者却仅有重度心衰患者却仅有1010年的时间。年的时间。 1 1 对醛固酮致病的认识对醛固酮致病的认识l l早在早在5050年前，年前，Luetscher Luetscher 和和 Johns

4、on Johnson 就观察到在患者心力就观察到在患者心力 衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇 激素。随后，激素。随后，Davis Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色等通过选择性的静脉血采样和液相色 谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的 激素，命名为醛固酮。激素，命名为醛固酮。l l以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断 了肾素了肾素- -血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高（血管紧张素系统

5、，但血清醛固酮水平仍然升高（ 这就是所谓的这就是所谓的“ “醛固酮逃逸醛固酮逃逸” ”现象），其升高程度与疾病的现象），其升高程度与疾病的 严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个可促严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个可促 进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。1 1 对醛固酮致病的认识对醛固酮致病的认识l l醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加 与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除 率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固

6、酮率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮 分泌的主要因素包括血管紧张素分泌的主要因素包括血管紧张素II II、血清钾浓度、血清钾浓度 和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具 有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。1 1 对醛固酮致病的认识对醛固酮致病的认识l l新近进行的新近进行的转基因小鼠模型试验证实，心脏特异转基因小鼠模型试验证实，心脏特异 性的性的11-11-羟基固醇羟基固醇2 2型脱氢酶的过度表达型脱氢酶的过度表达和盐皮和盐皮 质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心质激素受体的激活会导致心脏的向

7、心性重塑、心 肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮 抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高 。 2 2 醛固酮的致病机制醛固酮的致病机制l l病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的 。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、 血管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响血管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响 心力衰竭的发生和发展。心力衰竭的发生和发展。2 2 醛固酮的致病机制醛固酮的致病机制l l醛固酮在心力衰竭

8、发生和发展中的多效性醛固酮在心力衰竭发生和发展中的多效性l l心脏心脏 血管系统血管系统 肾脏肾脏l l心肌细胞肥厚心肌细胞肥厚 内皮细胞肥厚内皮细胞肥厚 水水- -钠潴留钠潴留l l间质纤维化间质纤维化 血管平滑肌细胞肥厚血管平滑肌细胞肥厚 钾、镁的丢失钾、镁的丢失l l冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 肾小球硬化肾小球硬化l l尿钠肽合成减少尿钠肽合成减少 一氧化氮的生物效应降低一氧化氮的生物效应降低 肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化l l去甲肾上腺素摄取减少去甲肾上腺素摄取减少 血管舒缩功能障碍血管舒缩功能障碍 促进细胞凋亡和蛋白尿促进细胞凋亡和蛋白尿 l l血

9、小板聚集血小板聚集2 2 醛固酮的致病机制醛固酮的致病机制2.1 2.1 水水- -钠潴留与促进心肌重塑作用钠潴留与促进心肌重塑作用心力衰竭时心力衰竭时RAASRAAS系统激活，醛固酮合成和分泌增加且与系统激活，醛固酮合成和分泌增加且与 心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量而心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量而 起到代偿作用，但长期却会引起水起到代偿作用，但长期却会引起水- -钠潴留、电解质紊钠潴留、电解质紊 乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重低乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重低 钾、低镁血症，钾、低镁血症，增加增加心力衰竭患者的心力衰竭患者的室

10、性心律失常室性心律失常和猝和猝 死的危险。死的危险。2 2 醛固酮的致病机制醛固酮的致病机制2.2 2.2 醛固酮逃逸现象醛固酮逃逸现象ACEIACEI已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用ACEIACEI或血或血 管紧张素管紧张素IIII受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARBARB）均可降低循环中的醛固酮）均可降低循环中的醛固酮 水平。但长期（水平。但长期（3 3个月以上）使用个月以上）使用ACEIACEI后，循环醛固酮水后，循环醛固酮水 平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸 现象。这种现象不能用糜

11、酶旁路来解释，且联合使用现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用ACEIACEI 和和ARBARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生也不能完全长期抑制醛固酮的产生. .注：注：糜酶旁路：糜酶旁路：长期应用长期应用ACEIACEI时，由于时，由于AI AI 水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组 织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AIIAII，进而增加醛固酮的分泌。，进而增加醛固酮的分泌。2 2 醛固酮的致病机制醛固酮的致病机制l l2.32.3致心肌缺血和心律失常作用致心肌缺血和心律失常作用l l2.3.12.3.1醛固酮可因致心肌纤维

12、化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚使醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚使 冠状动脉储备能力下降；冠状动脉储备能力下降；l l2.3.22.3.2醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性，增醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性，增 加心率和心肌耗氧量。加心率和心肌耗氧量。l l慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关 关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢 性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神

13、经活性增加性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加 、副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增、副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增 加，这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。加，这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。3 3醛固酮拮抗剂的药理学醛固酮拮抗剂的药理学l l醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生 作用。作用。l l醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊 普利酮。普利酮。3 3醛固酮拮抗剂的药理学醛固酮拮抗剂的药理学l l螺内酯是一个化学结

14、构与孕酮相似的非选择性醛固螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固 酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在 受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血 中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺 发育、性无能以及女性月经失调等副作用。发育、性无能以及女性月经失调等副作用。3 3醛固酮拮抗剂的药理学醛固酮拮抗剂的药理学l l伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相 比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮

15、受体比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体 的亲和力弱的亲和力弱100-1000100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不倍。因此使用伊普利酮治疗不 会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。4 4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据醛固酮拮抗剂的循证医学证据l l至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗 心力衰竭和左心室射血分数（心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular left ventricular ejectionejection， LVEFLVEF）下降患者的随机、对照研究）下降患者的随机、对照研究 。4 4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据醛固酮拮抗剂的循证医学证据l l治疗纽约心脏协会（治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr AssociationNew Yok Heatr Association，NYHANYHA ）心功能分级）心功能分级IIIIVIIIIV级