药物治疗的药动学基础

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1、药物治疗的药物治疗的药动学基础药动学基础李新刚 北京天坛医院药剂科 2015-03-251目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊人群的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究2目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊人群

2、的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究3药物的体内过程与药动学药物的体内过程与药动学 药物动力学(Pharmacokinetics, PK)，研究药物随时间变化的体内过程规律的一门学科。 完整的体内过程包含如下四个部分（ADME） 吸收 (absorption，A) 分布 (distribution，D) 代谢 (metabolism，M) 排泄 (excretion，E)4药物的体内过程与药动学药物的体内过程与

3、药动学5药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。 消化道给药 注射给药 肺部给药 经皮给药需要理解的几个概念：峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)6药物的分布 分布是指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运至组织器官的过程。 需要理解的几个概念 血脑屏障（BBB） 胎盘屏障 表观分布容积（Vd） 血浆蛋白结合率7药物的代谢 药物代谢指药物进入体内后被酶催化的过程，药物代谢可将活性药物转化为无活性的代谢产物，即为灭活，也可将无活性或活性较低的药物转变为有活性的药物，称为活化。 需要理解的几个概念 I相代谢 II相代谢 CYP4508药

4、物的排泄 排泄是指药物从体内排出体外的过程。 肾脏是药物主要的排泄器官 需要理解的几个概念 消除速率常数（K） 半衰期（t1/2） 清除率(CL)9小小 结结 药物动力学概念 药物动力学包含 吸收、分布、代谢、排泄四个过程 需要理解的几个概念 峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、I相代谢、II相代谢、CYP450、消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL)10目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊

5、人群的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究11给药方案的药动学基础给药方案的药动学基础 给药方案是指在治疗方案确定的基础上如何实施给患者的用药的计划表 给药方案包含给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔等内容 依据药物的动力学特点确定给药方案12给药途径的选择 消化道给药 静脉内给药 肌内注射 皮下注射 肺部给药 皮肤粘膜给药 其它13单次给药方案的药动学基础 血管外给药 静脉给药14多次给药方案的药动学基础静脉

6、注射多次给药 口服多次给药15给药方案的设计原则 根据半衰期设计给药方案 根据平均稳态血药浓度设计给药方案 根据血药浓度范围设计给药方案16小小 结结 给药方案包含哪些内容 给药途径有哪些 给药方案的设计原则17目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊人群的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究18特殊人群的药动学特殊

7、人群的药动学 特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。 特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响着特殊人群的药动学。19儿童药动学特点 药物的吸收 胃肠功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好 药物的分布 体液多，脂肪少；蛋白结合率低；BBB功能不全 药物的代谢 肝药酶不足，代谢能力差 药物的排泄 肾功能不全20儿童药动学特点 儿童合理用药病情重、起病急的应取较大量，病情轻取偏小剂量；用药时间短，要求很快达到目的者取大剂量；药物毒性小、安全性高的可取大剂量；个人体质好，体重超过标着者，可取较大量；慢性病、用药时间长者宜用小剂量；药物毒性大、安全范围小，宜用

8、小剂量；个人体质差、营养不良或对药物敏感者取小剂量。21老年人药动学特点 药物的吸收胃pH升高；胃动力变差；胃与肝脏血流减少 药物的分布体液少，脂肪多；血浆蛋白减少 药物的代谢肝功能下降，代谢能力差 药物的排泄肾功能减弱22 老年人用药基本原则 选药合理 合适的剂型和恰当的剂量 恰当联合用药老年人药动学特点23药药物建议剂议剂 量改变变理由抗生素氨基糖苷类按GFR*减量GFR减低青霉素类按GFR*减量GFR减低抗心律失常类类奎尼丁减量血浆清除率减低丙吡胺按GFR*减量GFR减低普鲁卡因胺按GFR*减量GFR减低利多卡因减量肝血流量减少地高辛按GFR*减量GFR减低精神系统药统药 物地西泮减量，

9、给药间 隔延长中枢神经系统敏感性增高，半衰期延长丙米嗪减量未明（可能生物利用度增加）阿米替林减量未明（可能生物利用度增加）利尿药药噻嗪类减量反应增强呋塞米减量反应增强华法林减量组织 凝血因子生成的敏感性增高老年人给药时给药时 需调调整剂剂量的常用药药老年人药动学特点24妊娠与哺乳期妇女药动学特点充分考虑妊娠与哺乳期妇女用药后药物对胎儿和新生儿的影响药物的吸收 胃酸分泌减少；胃肠蠕动变慢；呕吐药物的分布 血浆容积、体液、脂肪增加药物的代谢 肝药酶活性增加药物的排泄 心输出量增加，肾小球滤过率增加25妊娠期胎盘药动学特点 药物的吸收 羊水肠道循环 药物的分布 肝脏药物分布多；血脑屏障不全；血浆蛋白

10、含量低 药物的消除 肝脏、肾脏功能不全；经胎盘返回母体消除为主26妊娠期用药的基本原则1979年美国FDA制定，妊娠期常用药的选择一般将药物分为5类。A类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。B类：动物试验及在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月情况及其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道，多种临床常用药属于此类。C类：对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道，这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于这类药。D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疚病的效益明显地超过这些危害。X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的

11、药物。一般药物手册都附有妊娠期常用药按此分类表，供临床用药检索。27妊娠期用药的基本原则 妊娠期用药一般应遵循以下原则 妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠ll2周）用药。 在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物。 应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。28哺乳期的合理用药影响药物从母乳排出的因素有以下方面： 药物药物游离型浓度梯度游离型浓度梯度 游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白

12、结合率发生改变会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运； 药物药物分子大小分子大小 分子越小越易转运，相对分子质量小于200时，血浆与乳汁中药物浓度近似； 血浆血浆与乳汁的与乳汁的pH pH 正常乳汁pH为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物易转运到乳汁中，其转运量个体差异较大； 药物药物的脂溶性的脂溶性 乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁中。29哺乳期的合理用药药药物对对乳婴婴的影响药药物对对乳婴婴的影响水合氯醛昏睡茶碱激动不安地西泮镇静、肌张力减退抗甲状腺药甲状腺功能减退苯巴比妥乏力、嗜睡四环素牙齿及骨发育异常乙醇大剂量导致酩酊状态氯霉素骨髓抑制对对乳婴婴有显显著影

13、响的药药物30小小 结结 特殊人群包含哪些人群 儿童的药动学特点与用药原则 老年人的药动学特点与用药原则 妊娠及哺乳期妇女的药动学特点与用药原则31目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊人群的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究32疾病状态下的药动学疾病状态下的药动学 肝功能异常患者的临床药动学 肝清除率： 单位时

14、间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除 影响肝清除率的因素： 肝血流量、肝代谢能力33疾病状态下的药动学疾病状态下的药动学 肝功能异常患者的临床药动学 肝脏疾病对药物体内过程的影响： 胃肠排空延迟 肝腹水可增加水溶性药物的分布 经肝药酶代谢的药物消除变慢 药物蛋白结合率降低 胆汁排泄减少34疾病状态下的药动学疾病状态下的药动学剂剂量变变化范围围条件不变变或少量调调整1. 轻度肝病2. 药物主要经肾排泄，患者无肾功能障碍3. 肝病不影响由代谢途径对药物的消除4. 药物肝提取率低 (EH0.7)，静脉给药且用药时间 短6. 无药物敏感性改变降低25%的剂剂量1.

15、 由肝消除的药物量低于剂量的40%，无肾功能障碍2. 药物肝提取率高 (EH0.7)，静脉给药，且药物蛋白结合无大变化3. 药物的肝提取率低 (EH 最关键的步骤57小小 结结 血药浓度一般可分为三个区域 有效区、无效区、中毒区 治疗药物监测的指征 药动学相关、药效学相关 治疗药物监测流程 申请、采样、测定、数据处理、结果解释58目目 录录I.I. 药物的体内过程与药物的体内过程与药动学药动学II.II. 给药方案的药动学给药方案的药动学基础基础III.III.特殊人群的特殊人群的药动学药动学IV.IV. 疾病状态下的疾病状态下的药动学药动学V.V. 药物体内过程的药物体内过程的相互作用相互作用VI.VI. 治疗药物监测治疗药物监测VII.VII.新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究59新药的临床药动学研究新药的临床药动学研究 新药临床药动学研究的目的与内容 新药临床药动学研究旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，是临床制定合理用药方案的科学依据，也是药物治疗个体化的试验基础。 其主要包括：健康志愿者药动学研究、药物相关适应症患者的药动学研究、特殊人群药动学研究以及药动学与药效学相关性研究。60新药的临床药动学研究新药的临床药