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1、第十二章第十二章 细胞分化与基因表达调控细胞分化与基因表达调控 细胞分化细胞分化 癌细胞癌细胞 真核基因表达调控真核基因表达调控 专题：基因的表观遗传调控专题：基因的表观遗传调控细胞分化失常的三腿女婴三腿女婴的X光透视图细胞生长细胞生长细胞代谢细胞代谢细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞通讯细胞通讯细胞衰老细胞衰老细胞死亡细胞死亡 细胞类型形成细胞类型形成组织器官形成组织器官形成个体发育个体发育基因表达调控基因表达调控细胞的重大生命活动细胞的重大生命活动：细胞分化（细胞分化（cell differentiationcell differentiation）：）：经分裂形成在形态、结构和功能上不
2、同的稳定的细胞类群经分裂形成在形态、结构和功能上不同的稳定的细胞类群 的过程；是个体发育的基础和核心。的过程；是个体发育的基础和核心。细胞分化细胞分化细胞类型细胞类型1 1 细胞类型细胞类型2 2 细胞类型细胞类型3 3 细胞衰老细胞衰老 细胞凋亡细胞凋亡永生细胞永生细胞 （癌症）（癌症）去分化去分化增殖增殖细胞分化与机体的正常功能细胞分化与机体的正常功能：细胞分化是个体行使正常功能的保证。细胞分化是个体行使正常功能的保证。 本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞能行使不同的功能（分工）；能行使不同的功能（分工）； 核心：基因是如何有序表达的？
3、（调控）。核心：基因是如何有序表达的？（调控）。第一节第一节 细细 胞胞 分分 化化一、一、基本概念基本概念（一）基因的选择性表达（主线）（一）基因的选择性表达（主线）实验证据（分子杂交）：实验证据（分子杂交）：不同的细胞类型（不同的细胞类型（cell types)cell types)中，中，DNADNA相同，相同，mRNAmRNA种种类不同，蛋白质种类不同。类不同，蛋白质种类不同。结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；细胞分化是基因选择性表达的结果。细胞分化是基因选择性表达的结果。（二）管家基因和奢侈基因（二）管家基因和奢侈基因 管家基因管
4、家基因（housekeeping genes)housekeeping genes)：维持细胞基本功能所必维持细胞基本功能所必 需的基因，在所有细胞类型中均表达。需的基因，在所有细胞类型中均表达。e.g., e.g., 肌动蛋白、微肌动蛋白、微 管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、TAC TAC 循环的关键酶，循环的关键酶，etc.etc. 组织特异性基因组织特异性基因（tissue-specific genes): tissue-specific genes): 在不同的细胞类在不同的细胞类型中特异性地表达，使细胞形成特定的形态结构，行使特型中特异性地表达，使细胞形成特定的
5、形态结构，行使特 定的功能。定的功能。e.g., e.g., 卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，etc.etc. 调节基因调节基因（regulatory genes): regulatory genes): 调节基因的表达。调节基因的表达。(?)(?)（三）（三）组织特异性基因调控的基本模式组织特异性基因调控的基本模式细胞分化过程是由一系列基因产物（细胞分化过程是由一系列基因产物（regulatory proteinsregulatory proteins）调控的。调控的。i.e., i.e., 每个基因的表达都必须：每个基因的表达都必须：在正确的细胞中；在正确的细胞中；
6、在正确的时间；在正确的时间；对正确的信号产生正确的反应；对正确的信号产生正确的反应；产生正确的表达水平。产生正确的表达水平。问题：细胞是如何协调（问题：细胞是如何协调（coordinatecoordinate）这一过程的？这一过程的？答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因， 完成细胞分化。完成细胞分化。 肾上腺（糖）皮质激素受体的调控模式肾上腺（糖）皮质激素受体的调控模式MyoDMyoD在骨骼肌细胞分化在骨骼肌细胞分化 中的关键作用中的关键作用比喻：关键调控蛋白打比喻：关键调控蛋白打 开组合密码锁的最后一个开组合密码锁的最后一个 数字
7、。数字。组合调控：少数调组合调控：少数调 控蛋白完成众多细控蛋白完成众多细 胞类型的分化胞类型的分化比喻：调控蛋白，如比喻：调控蛋白，如 同单词和文章。同单词和文章。 Limited words Limited words unlimited meaningunlimited meaning例子：眼形成的关键调控蛋白例子：眼形成的关键调控蛋白EyEy（果蝇）果蝇）eyey 基因基因 早期细胞（发育成腿）早期细胞（发育成腿） 腿中眼细胞分化腿中眼细胞分化 眼形成眼形成（四）（四）单细胞生物中的细胞分化单细胞生物中的细胞分化（进化的中间类型）进化的中间类型）（五）（五）转分化和再生转分化和再生转分
8、化（转分化（trans-differentiationtrans-differentiation）：由）：由一种分化的细胞类型转化一种分化的细胞类型转化为另一种细胞类型。为另一种细胞类型。转分化：转分化： 去分化去分化 再分化再分化（dedifferentiationdedifferentiation） （redifferentiationredifferentiation）再生：转分化再生：转分化重新启动细胞周期（重新启动细胞周期（GG0 0M)M)多能干细胞多能干细胞例子：植物细胞例子：植物细胞 愈伤组织愈伤组织 根芽形成根芽形成 植株再生植株再生动物：伤口愈合；肝再生；动物：伤口愈合；肝
9、再生；WolftionWolftion晶体再生；低等晶体再生；低等生物的肢体再生；生物的肢体再生；etc. etc. （神经细胞分裂再生？）神经细胞分裂再生？）增殖去分化再分化二、二、影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素（一）细胞的全能性（一）细胞的全能性（totipotencytotipotency）：）：单个细胞形成完整个单个细胞形成完整个 体的能力。体的能力。e.g.e.g.，受精卵、早期胚胎细胞；现已证实高度分受精卵、早期胚胎细胞；现已证实高度分化的细胞也具有全能性。（基础、内因）化的细胞也具有全能性。（基础、内因）实验证据：实验证据：植物体细胞胚胎发生（植物体细胞胚胎发生（plant
10、 somatic embryogenesisplant somatic embryogenesis）; ;动物克隆（动物克隆（19971997，多莉羊；，多莉羊；）高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组DNA)DNA)和和功能上均是全能的。功能上均是全能的。多莉羊的克隆多莉羊的克隆干细胞干细胞来源来源胚胎干细胞（胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCembryonic stem cells, ESC）成体干细胞：造血（骨髓）干细胞成体干细胞：造血（骨髓）干细胞神经干细胞神经干细胞肝脏干细胞肝脏干细胞 功能功能多潜能干细胞（多
11、潜能干细胞（pluripotentpluripotent stem cells stem cells）定向干细胞定向干细胞 （directional stem cellsdirectional stem cells）干细胞（干细胞（stem cellsstem cells）具有部分的全能性（多潜能性，具有部分的全能性（多潜能性， pluripotencypluripotency）由由胚胎干细胞（胚胎干细胞（ESCESC ）制造嵌合鼠制造嵌合鼠干细胞技术在治疗性组织工程中的应干细胞技术在治疗性组织工程中的应 用用造血干细胞的分化（造血干细胞的分化（hemopoiesishemopoiesis）（
12、二）影响细胞分化的因素（外因）（二）影响细胞分化的因素（外因）众多的内外因素，形成众多的内外因素，形成“ “网络网络” ”。1 1，胞外信号，胞外信号近端因子：细胞接触；旁分泌；自分泌；缝隙连接近端因子：细胞接触；旁分泌；自分泌；缝隙连接环境环境 胞外信号胞外信号 远端因子：内分泌（激素）远端因子：内分泌（激素） 细胞信号的传递方式细胞信号的传递方式A gap junction A gap junction 2 2，细胞记忆和决定，细胞记忆和决定定义定义：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化的：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化的 能力。（能力。（memory fatememory
13、fate）本质本质：特定的基因表达谱式（：特定的基因表达谱式（profileprofile）在细胞增殖过程在细胞增殖过程 中的传递。中的传递。方式方式：a. a. 正反馈途径（正反馈途径（positive feedback looppositive feedback loop）b. b. 染色质构型（染色质构型（e.g., e.g., 常染色质和异染色质）常染色质和异染色质）染色质重塑（染色质重塑（chromatin remodelingchromatin remodeling）的作用的作用这些方式均是可传递的。这些方式均是可传递的。正反馈途径正反馈途径染色质的不均一性染色质的不均一性3 3，
14、细胞质的影响，细胞质的影响 受精卵的细胞质受精卵的细胞质 不均一性和不均等不均一性和不均等 卵裂卵裂 细胞增殖过程中细胞增殖过程中 产生不均等细胞的产生不均等细胞的 方式方式细胞质不均一性的分子基础细胞质不均一性的分子基础 “ “决定子决定子” ”(determinant) (?)(determinant) (?) 细胞质成分：细胞质成分：mRNAmRNA；隐藏隐藏 mRNAmRNA；生殖质生殖质(germ (germ plasmplasm) )4 4，细胞间的相互作用和位置效应，细胞间的相互作用和位置效应细胞相互作用：信号分子的作用（见前）细胞相互作用：信号分子的作用（见前）细胞位置效应（细
15、胞位置效应（position effectposition effect）：）： “ “位置信息位置信息” ”（? ?）morphogenmorphogen （形成素）；形成素）；“ “sonic hedgehog”sonic hedgehog”基因产物基因产物鸡胚肢体形成中鸡胚肢体形成中sonic sonic hedgehog hedgehog 产物作为一产物作为一 种种morphogenmorphogen 的作用的作用5 5，环境因素，环境因素环境环境 基因表达基因表达 细胞分化细胞分化 性状（性状（e.g., e.g., 性别决定，癌）性别决定，癌）6 6，染色质和基因重排，染色质和基因重排例子：例子：a. a. 马蛔虫：染色体消减现象马蛔虫：染色体消减现象b. b. 纤毛虫（生殖核和营养核）：纤毛虫（生殖核和营养核）： 营养核营养核 DNADNA丢失丢失 DNADNA重排和多倍化（专化）重排和多倍化（专化）c. Bc. B淋巴细胞：淋巴细胞：DNADNA断裂和重排断裂和重排 抗体的多样化抗体的多样化三、三、细胞分化与胚胎发育细胞分化与胚胎发育细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分化细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分化的结果。的结果。现代发育生物学（现代发育生物学
