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1、Rituximab in Rituximab in autoimmune diseasesautoimmune diseases自身免疫性疾病概述自身免疫性疾病概述n n自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（autoimmune diseasesautoimmune diseases） 是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致 自身组织损害所引起的疾病。自身组织损害所引起的疾病。 n n常见的自身免疫病有：系统性红斑狼疮、常见的自身免疫病有：系统性红斑狼疮、 类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板 紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等。紫癜
2、、自身免疫性溶血性贫血等等。自身免疫性疾病概述自身免疫性疾病概述n n特点：特点：患者血液中可测行高效价自身抗患者血液中可测行高效价自身抗 体和（或）自身组织成分起反应的致敏淋体和（或）自身组织成分起反应的致敏淋 巴细胞。巴细胞。自身抗体和（或）自身致敏淋自身抗体和（或）自身致敏淋 巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造 成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍 。 n n自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷 酰胺、氨甲喋呤等细胞毒性药物。酰胺、氨甲喋呤等细胞毒性药物。 n n大剂量的化疗后的
3、自体或异体干细胞移植大剂量的化疗后的自体或异体干细胞移植 ，可以使免疫系统进入初始化状态（，可以使免疫系统进入初始化状态（ “ “naivenaive” ” stadium stadium），获得免疫耐受。），获得免疫耐受。n n抗抗T T细胞以细胞以CD52CD52为靶点的为靶点的Campath 1HCampath 1H以及以及 以以CD20CD20为靶点的为靶点的rituximabrituximab已经投入临床使已经投入临床使 用。用。 人K恒定区鼠可变区与B细胞CD20特异性结合人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用美罗华美罗华: :鼠鼠/ /人嵌合的单克隆技术人嵌合的单克隆技术美
4、罗华如何美罗华如何清除清除B B细胞细胞n n1 1、补体激活（、补体激活（complement activationcomplement activation）n n2 2、ADCC ADCC （antibody-dependent cytotoxicityantibody-dependent cytotoxicity）n n3 3、诱导凋亡（、诱导凋亡（apoptosis inductionapoptosis induction）n n4 4、抗增殖效应（、抗增殖效应（antiproliferative effectantiproliferative effect）n n5 5、FcFc受
5、体多态性（受体多态性（Fc receptor polymorphismFc receptor polymorphism）n nIdiopathic thrombocytopenic Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)purpura (ITP)美罗华治疗美罗华治疗ITPITPn n不同文献报道有效率为不同文献报道有效率为23237070 n n使用方法一般为使用方法一般为375 mg/m2375 mg/m2每周一次每周一次共共4 4次次 n n治疗相关毒副反应轻微治疗相关毒副反应轻微n n丹麦的一项多中心丹麦的一项多中心rituximabritux
6、imab治疗成人难治治疗成人难治ITPITP临临 床研究。床研究。n n3535个病例（平均个病例（平均5252岁，岁，17178282岁，岁，1717例男性）。例男性）。 所有病例都使用过强的松。所有病例都使用过强的松。2525例接受过大剂量例接受过大剂量 IgGIgG，1616例行脾切。例行脾切。1616例服用过硫唑嘌呤。其他例服用过硫唑嘌呤。其他 接受过的治疗包括环孢素，达那唑，接受过的治疗包括环孢素，达那唑，CTXCTX，VCRVCR ，干扰素，地米等。，干扰素，地米等。n nRituximabRituximab使用剂量为使用剂量为 375 mg/m2375 mg/m2每周一次共每周一
7、次共4 4次次 。CRCR标准为标准为PLT 100109/L PLT 100109/L ，PRPR为为PLT PLT 50109/L 50109/L ，MRMR为为PLTPLT上升但小于上升但小于50109/L 50109/L 。4 4例例 一共接受了两次治疗，故共有一共接受了两次治疗，故共有3939个可供分析的结个可供分析的结 果。果。n n结果：总有效率为结果：总有效率为44%44%（17/ 3917/ 39），），7 CR 7 CR (18%)(18%)，6 PR (15%),4 MR (10%)6 PR (15%),4 MR (10%)，取得，取得CRCR 或或PRPR的患者中的患者
8、中9/139/13在第一次输注后在第一次输注后1 12 2周周 内取得效果，其余在内取得效果，其余在3 38 8周内起效。周内起效。CRCR和和 PRPR持续的中位时间为持续的中位时间为4747周。治疗相关副作周。治疗相关副作 用轻微，只有用轻微，只有2 2例在治疗过程中因副作用而例在治疗过程中因副作用而 停止使用。停止使用。n nRituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Rituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for A
9、dult Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Am J Hematol 78:275Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Am J Hematol 78:275 280 280 (2005)(2005)n nNew York Presbyterian HospitalNew York Presbyterian Hospital的一项研究的一项研究n n5757例成年慢性例成年慢性ITPITP，所有病例，所有病例PLT50 x 10(9)/lPLT50 x 10(9)/l， 其中其中
10、1818例例CR (CR: platelet count 150 x 10(9)/l)CR (CR: platelet count 150 x 10(9)/l)， 1313例例PR(PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l)PR(PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l)。2929例例 在第一次输注的在第一次输注的8 8周内起效。周内起效。1818例例CRCR者中者中1616例（例（ 占总病例占总病例2828，其中，其中8 8例已行脾切失败），平均随例已行脾切失败），平均随 访期访期72.572.5周内持续周内持续CRCR。13PR1
11、3PR中只有中只有2 2例维持例维持PRPR。n n结论：结论：RituximabRituximab治疗慢性治疗慢性ITPITP耐受性良好，没有耐受性良好，没有 直接的并发症，可以使直接的并发症，可以使3232的病例取得持续的有的病例取得持续的有 效。效。n nThe efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chron
12、ic immune thrombocytopenic purpura. Br J antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):232-9.Haematol. 2004 Apr;125(2):232-9.n nRituximabRituximab是对难治性是对难治性ITPITP的一个积极的一个积极 的治疗因素，部分患者血小板上升可的治疗因素，部分患者血小板上升可 以长期维持。以长期维持。n n其有效与否与年龄、性别、是否已行其有效与否与年龄、性别、是
13、否已行 脾切除等临床和实验室指标均无相关脾切除等临床和实验室指标均无相关 。n n提倡老年提倡老年ITPITP患者有明显出血倾向并且患者有明显出血倾向并且 对其它治疗耐受性差的进行临床试验对其它治疗耐受性差的进行临床试验 。n nAutoimmune haemolytic anaemiaAutoimmune haemolytic anaemia （AIHAAIHA）RituximabRituximab治疗治疗AIHAAIHAn n糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫抑 制剂制剂 后的三线用药后的三线用药n n特殊类型特殊类型 的一线用药的一线用药 如如T T细胞去细胞去
14、除异基因骨髓移植后除异基因骨髓移植后AIHAAIHAn n挪威挪威Haugesund County HospitalHaugesund County Hospital的报的报 道。道。n n6 6例慢性冷凝集素病患者，全部都有克例慢性冷凝集素病患者，全部都有克 隆性隆性CD20(+)kappa(+) B-cellCD20(+)kappa(+) B-cell增生。增生。n nRituximabRituximab用法：用法：375 mg/m(2), d 1, 8, 375 mg/m(2), d 1, 8, 15, and 2215, and 22，共，共7 7个疗程。个疗程。n n结果：结果：1
15、1例取得例取得CRCR。4 4例次取得例次取得PRPR（包括（包括1 1 例例PRPR后失败再治疗又取得后失败再治疗又取得PRPR）。）。2 2例无效例无效 。全部病例血色素平均上升。全部病例血色素平均上升4.1 g/dl4.1 g/dl，有效，有效 病例中平均上升病例中平均上升4.7 g/dl4.7 g/dl。临床症状显著改。临床症状显著改 善，治疗相关副作用轻微。善，治疗相关副作用轻微。n nFavourable response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody Favourable response to therapy
16、 with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in primary chronic cold agglutinin disease. Br J Haematol rituximab in primary chronic cold agglutinin disease. Br J Haematol 2001;115:792001;115:79 83.83.n nTrape GTrape G等的报道等的报道n n5 5例继发于淋巴增殖性疾病的例继发于淋巴增殖性疾病的AIHAAIHA。n nRituximabRituximab用法：用法：375 mg/m(2) 375 mg/m(2) 每周一每周一 次共次共4 4次。次。n n结果：全部病例在第二次输注后血色结果：全部病例在第二次输注后血色 素开始上升，素开始上升，3 3例取得例取得CRCR。n nRituximab chimeric anti-CD20 monoclo
