zhouyajun新版细胞增殖分化凋亡1

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1、第 十 八 章 细胞增殖、分化与凋亡 的分子基础生物化学与分子生物学黄诒森 张光毅 主编1第一节 细胞增殖及其调控 细胞增殖即通过自身分裂，细胞不断自我更新 ，实现新旧交替的过程 是生物繁育的基础 与细胞生长、发育、分化、再生、创伤修复、 细胞凋亡及肿瘤发生密切相关。2一、细胞周期（cell cycle）细胞周期：指细胞从上一次细胞分裂结束到下 次细胞分裂完成所经历的整个过程可分裂细胞终末细胞生长因子静息态3Checkpoint - a critical control point in the cell cycle where stop and go-ahead signals can re

2、gulate the cell cycleThree Major checkpoints are found in the G1, G2, and M phases of the cell cycle 二、细胞周期的调控点（check point）4R点（G1/S）G0/G1G2/M增殖不增殖分化凋亡5 The G1 checkpoint - the Restriction Point The G1 checkpoint ensures that the cell is large enough to divide, and that enough nutrients are availabl

3、e to support the resulting daughter cells. -If a cell receives a go-ahead signal at the G1 checkpoint, it will usually continue with the cell cycle -If the cell does not receive the go-ahead signal, it will exit the cell cycle and switch to a non- dividing state called G0 Actually, most cells in the

4、 human body are in the G0 phase The G2 checkpoint ensures that DNA replication in S phase has been completed successfully. 6三、参与细胞周期调控的主要蛋白因子细胞周期的 控制系统细胞周期蛋白（cyclin）细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）CDK抑制物（CDKI）7（一）周期蛋白是一类合成和分解都与细胞周期同步，驱动 细胞周期运转的特殊动力蛋白，能组成周期蛋白 依赖性激酶的调节亚单位。Expression of cyclins through the cell cycle.

5、8R点（G1/S） 有几十种周期蛋 白，分11种亚型 人类主要有5类：A、B、C、D、E9（二）周期蛋白依赖性激酶一类与相应的周期蛋白结合成异二聚体，通 过磷酸化作用被激活的蛋白激酶，能催化特异蛋 白底物的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。 在二聚体中，CDK作为催化亚基，推动细胞 周期；Cyclin作为调节亚基，执行特殊决定和 活化CDK的功能 CDK在细胞周期中含量稳定；Cyclin的含量随细胞周期不断变化10A molecular model of how the CDK switches (blue) are turned on by CYCLIN proteins (magenta, rig

6、ht) and turned off by CKI proteins (not shown). 1、CDK结构112、CDK的磷酸化调节: 磷酸化激 活 CDK在细胞中水 平相对稳定 有无活性和有活 性两种状态12（三）周期蛋白依赖性激酶抑制因子细胞周期的负性调控蛋白，可以结合和钝化 CDK单体或Cyclin/CDK复合物，调节细胞周期。INK4家族：P15、P16、P18 、P19CIP/KIP家族：P21、P27、P5713（四）视网膜母细胞瘤蛋白（RB） RB非磷酸化结合E2F， 阻断G1/S转化和DNA 合成 RB被磷酸化释放E2F， DNA合成启动Cyclin/CDK复合物14第二节

7、 细胞分化在个体发育中 ，后代细胞从原始 干细胞逐步演变成 具有特殊形态、结 构和生理功能的特 定细胞类型。Cell differentiation15一、细胞分化的特征 分化细胞表型发生差异 分化细胞的遗传表型保持稳定 分化细胞的基因差别表达 分化细胞的去向在形态差异前已确定 分化细胞的生理状态随分化程度而变 分化细胞存在去分化和转分化 分化细胞的细胞核仍保持全能性16二、基因差别表达是细胞分化的基础 组织专一性基因的转录 造血系统细胞分化的等级调节模式 不同转录因子组合对细胞分化的调节17第三节 细胞凋亡在一定条件下由细胞内特定基因操纵、调控细 胞的死亡，称程序性细胞死亡（programm

8、ed cell death, PCD），又称细胞凋亡（apoptosis）。一、凋亡的概念18二、凋亡的生理意义 维持组织内细胞数的恒定 在发育和分化中起作用 在免疫系统的发育、平衡 和自身活化中起作用 清除受损伤的细胞19三、凋亡的主要途径细胞内途径：应激信号、DNA损伤和缺陷引发细胞外途径：外部信号活化跨膜受体20（一）天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族（Caspase）Caspase在天冬氨酸(Asp)部位被切断后从酶原转换成活性蛋白酶 四聚体21A cascade of caspase*22（二）Bcl-2蛋白家族Bcl-2蛋白家族是一组关键的凋亡蛋白，有20多个成员。 23Regula

9、tion of apoptosis by the Bcl-2 family.*24（三）线粒体凋亡途径细胞色素释放引起的凋亡 25（四）死亡受体介导的凋亡“死亡受体”属肿瘤坏死 因子（tumor necrosis factor, TNF）受体超家族，细胞外信号分子与之 结合，可引起细胞死亡。261. Fas/CD95信号通路同源三聚体FasL Fas/CD95受体 连接蛋白FADD Pro-caspase3死亡诱导信号复合物 （DISC）：272. TNF信号通路*28细胞凋亡的两条通路29第四节 癌基因和抑癌基因正调节信号：促进细胞生长和增殖，阻止发生终末 分化。（调控失常表现为肿瘤细胞的恶

10、性生长，大 多数癌基因（oncogene）起此作用）负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老， 最后凋亡。（抑癌基因anti-oncogene）在这方面发挥作用）。30细胞增殖分化？肿瘤发生癌基因抑癌基因失衡细胞生长、分化和凋亡发生紊乱所导致的无节制的恶性增殖 31一、癌基因细胞癌基因癌基因活化突变正常细胞肿瘤细胞去分化病毒转化普遍存在于正常细胞内调控细胞增殖和分化的 重要看家 基因称为细胞癌基因（cellular-oncogene, c -onc）或原癌基因（proto-oncogene, pro-onc）。32正常情况下，这些基因处于静止或低表达，对维 持细胞正常功能具有重要作用；当受到

11、致癌因素作用被“活化”并发生异常时，导 致正常细胞恶性转化癌变。如src、ras、myc。三大类致癌因素：一、化学因素（化学致癌剂）二、生物因素（致癌病毒）三、物理因素（放射线）33病毒癌基因：存在于病毒基因组中，体内使敏感宿主产生肿瘤或体外导致培养细胞转化的基因。根据病毒核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒（即逆转录病毒） 。 （一）病毒癌基因？病毒肿瘤341911年Rous首先发现含鸡肉瘤病毒的无细胞滤液注射到健康鸡体内可诱发白血病。命名为鸡Rous肉瘤病毒（RSV)RSV是逆转录病毒 351. 非急性转化性逆转录病毒反转录病毒即RNA 病毒，含有编码依赖RNA的 DNA聚合酶（反转录酶）基

12、因。LTRgagpolenvsrcLTR长末端 重复序列正常的 病毒基因癌基因调节和 启动转录产生病毒 核心蛋白产生逆转录 酶和整合酶产生病毒 外膜蛋白产生酪氨酸 激酶鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图保证病毒在宿主细胞的繁殖36病毒感染宿主后在 宿主细胞内先以病毒为模 板，在逆转录酶催化下合成单链，然后再复制为 双链DNA前病毒。前病毒：整合到细胞DNA中，两端带有LTR 的病毒DNA中间体。前病毒可在宿主细胞代代传递下去，也可转 录、表达，组成新的病毒再感染其他宿主。37（病毒）RNA(逆转录酶）RNA DNADNA（前病毒）V-oncRNA病毒与宿主细胞基因组整合过程382. 急性转化性逆

13、转录病毒整合于宿主的DNA前病毒通过重排或重组，捕获宿主的特定序列，使原来的野生型病毒变成携带 恶性转化基因（外加基因）的病毒。39RNA病毒如何捕捉细胞癌基因？前病毒DNALTRLTRgagpolenv细胞基因 组DNApolgagenvLTRLTR前病毒DNALTRLTRgagpolenv病毒RNA+整合转录、剪切包装成病毒颗粒c-oncc-onc40二、细胞癌基因病毒癌基因从宿主细胞基因组中捕获的一段核苷 酸序列，该序列在真核细胞的复本被称为细胞癌基因 （cellular oncogene,c-onc ）。细胞癌基因是一类普遍存在于正常细胞内调控细 胞增殖和分化的重要的看家基因。在正常细

14、胞中以非激活形式存在，不会自发诱导 癌症，故又称为原癌基因(proto-oncogene)。 原癌基因是细胞基因组的正常成分，是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，参与细胞生长、增殖、分化各环节 的调控。细胞癌基因原癌基因 41 原癌基因只有激活后可引起细细胞生长长分化失控 ，导导致细细胞癌变变。 42（五）原癌基因的激活机制43原癌基因只有在某些情况下，被异常激活，才会具有致癌性44（1）调节序列的插入（启动子和增强子）：逆转录病毒感染细胞后，病毒基因所携带的长 末端重复序列（含较强 的启动子和增强子）插入细 胞基因附近或内部，可以启动下游临近基因的转录 和影响附近结构基因的转录水平。常见的激活机制45（2）基因突变：原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换，改变表达蛋白的氨基酸组成，造成 蛋白质结构的变异。46（3）基因重排：通过基因易位或重排，使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化， 原癌基因表达增强，导致肿瘤发生。47（4）基因扩增在染色体的某一部位出现 均染色区或双微体，原癌基因以此方式在原来的染色体上复制成多个 拷贝，编码过量的癌蛋白。