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1、 第二十一章 抗慢性心功能不全药Drugs used in chronic or congestive heart failure(CHF)参考文献：心血管病理生理学（ Pathophysiology of Heart Disease）L eonard S.Lilly 博士（哈佛医学院）主译 李天德 智光人民军医出版社 传统概念认为心功能不全患者均有器官瘀血的症状 ，因而又称为充血性心力衰竭。 新概念认为心功能不全可分为无症状与有症状两个 阶段 临床还有急性心功能不全、慢性心功能不全和代偿 性心功能不全等不同表现。 由于慢性心功能不全的失代偿期大多有各器官阻性 充血（或瘀血）的表现，因而通常称
2、为充血性心力 衰竭，亦称有症状性心力衰竭 心功能不全被定义为由不同病因引起的心脏舒缩功能障碍，发展到使心排血量在循环血量与血管舒缩功能正常时不能满足全身代谢对血流的需要，从而导致具有血流动力异常和神经激素系统激活两方面特征的临床综合征。临床表现为呼吸短促、外周水肿、疲倦、肺水肿。其5年存活率50%。 心脏的结构和功能cardiac output cardiac output (CO)(CO)3.45.5L/min 2.5L/min以下 心脏能力减损静脉 淤血动脉灌 注不足病 因p基本病因心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、 高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、
3、 心内分流等）p 诱发因素在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显 的诱因（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩 （四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都 可能成为心力衰竭的诱因！临床表现n左心症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰n右心体征：肝大 水肿 颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀 浆膜腔积液 肝颈静脉返流征全心 左心衰右心衰病理生理当心肌收缩力当心肌收缩力 时，为了保时，为了保 证正常的心排血证正常的心排血 量，机体发生的量，机体发生的 代偿机制主要有：代偿机制主要有： 代偿机制n功能变化：q收
4、缩性减弱q心率加快q后负荷及心肌耗氧量增加q心脏收缩和舒张功能障碍 n结构变化：q心肌细胞凋亡qECM各种成分增多q心肌肥厚与重建(remodeling)n神经内分泌变化（早期有效、后期加重）- 交感神经系统的激活：心率加快、心收缩力增强、血管收缩等- 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：血管收缩、心肌肥厚等- 抗利尿激素-精氨酸加压素增多：血管收缩- 内皮素增多- 肿瘤坏死因子增多- 其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)减少等心肌损害后神经激素激活心肌损害后神经激素激活心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收缩水潴留前负荷血管充血刺激血管加压素血浆 血管加压素后负荷心肌功
5、能刺激肾素血浆 血管紧张素-II醛固酮钠 潴留n心肌肾上腺素受体信号转导的变化- 心肌1受体下调：保护心脏免受过多的去甲肾上腺素 之害-1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活 性降低-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:受体被磷酸化 后再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联 并减敏v 防治原发病，消除诱因v 改善心脏的舒缩功能v 减轻心脏前、后负荷，提高心输出量v 控制水肿防治原则Acting points of the drugsn加强心肌收缩力：即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强 心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药 、磷酸二
6、酯酶抑制药）n降低前后负荷：扩血管药、利尿药n扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI) Classificationsn强心苷类：地高辛等n血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药：卡托普利，氯沙坦等n利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等n其他治疗CHF的药物：（1）受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等 （2）钙拮抗药：氨氯地平等 （3）非强心苷类正性肌力药物：米力农等 （4）其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等第2节 强心苷类cardiac glycosides是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lan
7、atoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。一级强心苷：含于植物中的天然成分；二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。地高辛（ digoxin ）Pharmacological actionsn正性肌力作用n负性频率作用n对神经-激素的作用n对电生理特性的影响n对心电图的影响n对肾脏及对CNS的作用Positive inotropic actionsn 选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被纠正。n特点：q直接作用于心肌细胞q提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收 缩有力而敏捷。q增加心衰患者的心输出量 .q
8、降低心衰患者的氧耗量与同样增强心肌收缩 力的儿茶酚胺类药物 的显著不同之处Factors influencing myocardiac contractionn收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝蛋白 (myosin)、Ca2+调蛋白(troponin)等n物质代谢与能量供应：O2 、三羧酸循环、ATP等nCa2+：强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时 心肌细胞内Ca2+Mechanism of action增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量q治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶 （强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、 K+ Na+-Ca2+双向交换Na+
9、外流、Ca2+内流 胞内Ca2+心肌收缩力q中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内 Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性 心律失常苷Influences on the electrocardiogramn治疗量qT波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状 ，与动作电位2相缩短有关。q随之P-R间期延长，说明房室传导减 慢。qQ-T间期缩短，反映心室收缩期缩短 ，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。qP-P间期延长，说明心率减慢.n中毒量：可引起各种心律失常Acting on the nerves and hormonesn治疗量地高辛：q直接/反射性抑制交感神经活性q增强迷走神经活性
10、：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷 走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的 敏感性等n中毒量地高辛：q增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律 失常的发生负性频率作用Acting on the kidney and CNSn肾脏：q对心衰患者利尿明显：增加肾血流q对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾 小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。n神经系统：中毒量q兴奋 CTZ引起呕吐q增强交感神经活性致心律失常q中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等Clinical usesn Treatment of cardiac dysfunctionn Some
11、arrhythmiasq心房颤动q心房扑动地高辛治疗CHF的特点各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别.对瓣膜病、高血压病、先心等所致CHF疗效较好。 对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等引起的CHF疗 效较差：此时心肌能量产生有障碍。对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等 引起的CHF疗效差：此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、 重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效。地高辛治疗CHF的优缺点n优点：q应用方便，每日口服一次即可。q长期久用疗效不减。q一般有效剂量毒副反应并不严重。n缺点：q没有正性松弛作用，不能
12、纠正舒张功能障碍Treating the arrhythmian心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不能 穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室 频率。n心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤， 然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较 扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断， 可使心室率易于控制。Adverse reactionsn胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的 症状相区别。n神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄 视症、绿视症、复视等，应停药）。n心脏毒性反应：各种心律失常，危险q过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发性 心动过速甚至室颤。与
13、心肌细胞内失K+有关。q过缓性心律失常：窦性心动过缓(7天），作用较弱。去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用较强， 作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰；毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。第3节 Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI：卡托普利（captopril）依钠普利（enalapril）贝钠普利（benazapril）培哚普利（perindopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril） Mechanism of t
14、reating CHF抑制AngI转化酶的活性：nAngII生成减少，醛固酮生成减少n缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少n降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚。PGI2NO抗增殖、抗肥厚逆转重构的机制n心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生 长、分化、增生的调控nAngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原 癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作 用nACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构 肥厚Clinical uses of ACEIn90
15、年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除 或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量 ，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.n广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作 为CHF的基础治疗药物之一.AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点n不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途 径(食糜酶)产生的AngIIn不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。n抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率n药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦 ,valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）第4节 DiureticsnActions：
16、促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和 外周水肿nUses：q轻度CHF，单用利尿药效果好q中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用q重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米第5节 其他治疗CHF的药物CHF treated with receptor blockers对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。n Mechanisms：- 促使衰竭心肌细胞的受体密度上调, 恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；- 纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动， 从而恢复心肌舒缩协调性,改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；- 抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；- 降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害；- 降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭 心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。n 受体阻断药治疗CHF时应注意：q以NYHA心功能分类II-III级的患者为对象，基础病因
