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1、第第2828章章胰岛素及降血糖药胰岛素及降血糖药Insulin and oral hypoglycemic drugsInsulin and oral hypoglycemic drugs糖尿病糖尿病 是一种 以糖代 谢紊乱 为主要 症状的 代谢内 分泌疾 病型糖尿病 IDDM 其他特殊类型糖尿病型糖尿病NIDDM胰岛素依赖型, IDDM非胰岛素依赖型, NIDDM妊娠期糖尿病第一节第一节 胰岛素胰岛素由A和B两条链(2个二硫键连接)小分子的酸性蛋白。 一、体内过程PO.因易被消化酶所破坏,因此所有胰岛素制剂 都必须注射用药,皮下吸收快。主要是肝肾灭活。作用快而维持时间短,用碱性蛋白使其等电点
2、接近体液 pH,降低溶解度,加锌使其稳定,并使作用延长。短效:正规胰岛素(静注、皮下)中效:珠蛋白锌胰岛素、低精蛋白锌胰岛素(混悬剂、 皮下) 长效:精蛋白锌胰岛素(混悬剂、皮下)二、药理作用二、药理作用1.代谢作用 l糖代谢:降低血糖 l脂肪代谢:增加脂肪酸的转运,促进脂肪合成并 抑制其分解。 l蛋白质代谢:促进合成,抑制分解。 l钾离子转运:促进K+内流,增高细胞内K+浓度。2.促生长作用三. 临床应用1、治疗糖尿病 (1)重症糖尿病(IDDM I型) (2)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)经饮食控制或用口服 降血糖药未能控制者 (3)糖尿病发生的各种急性或严重性并发症者,如酮症酸中 毒
3、及高渗性高血糖昏迷 (4)经饮食控制和口服降血糖药冶疗无效的糖尿病 (5)合并重度感染、高热、妊娠及大手术等的各型糖尿病2、其他(1)高钾血症(2)纠正细胞内缺钾 与葡萄糖和KCl配成极化液(GIK), 防治心肌病变时的心律失常。四. 不良反应1. 低血糖 最为常见低血糖的症状及预防。治疗:轻者 可口服糖水重者 应立即静脉注射50%葡萄糖注射液2.过敏反应:必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗。3.胰岛素耐受性(胰岛素抵抗)4.局部反应:红肿、硬结和皮下脂肪萎缩5.体重增加第二节 口服降糖药分类促进胰岛素分泌为主要作用的磺酰脲类 格列本脲、格列美脲、格列齐特、格 列吡嗪和格列喹酮 格列奈类(
4、氯茴苯酸类)瑞格列奈、那格列奈和 米格列奈 其他作用机制双胍类 甲福明(二甲双胍)胰岛素增效剂 罗格列酮、吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖 和米格列醇 (一)药理作用及机制1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均 有降血糖作用。作用机制促进胰岛素释放,直接刺激胰岛岛素B细细胞释释放内源 性胰岛岛素而发挥发挥 作用。增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力减慢肝对胰岛素的消除。抑制胰高血糖素分泌 2.抗利尿作用 氯磺丙脲:促进抗利尿激素分泌,抗利尿作用一、磺酰脲类一、磺酰脲类3.影响凝血功能 防治血小板凝聚(二)临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿 病(饮食控
5、制无效) 对产生胰岛素耐受患者,可减少胰岛 素用量 尿崩症 氯磺丙脲治疗尿崩症(三)不良反应1.胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸。2.低血糖 特别是在在老年患者和肝、肾功能不全者氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。必须 反复注射葡萄糖解救。3.其他:刺激食欲,增加体重;粒细胞减少二、格列奈类(氯茴苯酸类) 为非磺脲类胰岛素促泌剂 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血 糖。“餐时血糖调节剂” 此类药物需在餐前即刻服用,可单独使用或与其 他降糖药联合应用(磺脲类除外)。 常见副作用是低血糖和体重增加,但低血糖的风 险和程度较磺脲类药物轻。三. 双胍类 作用机制: 阻碍葡
6、萄糖在肠道内的吸收 增加脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用 增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解 减少肝内糖异生 抑制胰高血糖素的释放 提高靶组织对胰岛素的敏感性这类药对正常人的血糖无影响,当胰岛素功能 完全消失时,仍有降血糖作用。 临床应用:主要用于肥胖的型糖尿病或饮食控 制未成功的病人。不良反应:常见胃肠道不良反应:恶心、呕吐、腹泻,口中 有金属味等。抑制维生素B12吸收,产生巨幼红细胞性贫血。苯乙福明的不良反应发生率较高,易引起乳酸性 酸中毒。比较胰岛素 磺酰脲类 双胍类 降糖作用 正常人 胰岛功能尚存 胰岛功能基本消失主要作用方式 补充 刺激分泌 促进糖的利用 给药途径 皮下注射 口服 口服 四.
7、 胰岛素增效剂(噻唑烷二酮类) (针对胰岛素抵抗,提高机体对胰岛素敏感性)临床应用主要用于其他降血糖药疗效不佳的II型糖尿病,尤其是有 胰岛素抵抗者。不良反应 常见副作用:体重增加和水肿,在与胰岛素联合使用时 表现更加明显。 与骨折和心力衰竭风险增加相关。 有心力衰竭、活动性 肝病或转氨酶升高超过正常上限. 倍及严重骨质疏松 和有骨折病史的患者应禁用本类药物。机制:与过氧化物酶体增殖体-激活受体(PPAR)结 合,激活调节糖和脂肪代谢的胰岛素反应基因。作用的发 挥需要胰岛素存在。五. -葡萄糖苷酶抑制药药理作用降血糖作用较弱,机制主要是通过抑制小肠中各 种-葡萄糖苷酶,阻止1,4-糖苷键水解,
8、抑制碳水 化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。 临床应用配合饮食控制,主要用于轻、中度II 型糖尿病患 者,常与口服降糖药或胰岛素合用达到增效、减药量 、减少不良反应的目的。也可单用于老年患者或餐后血糖升高的患者。 不良反应主要为胃肠道反应,腹张、排气等 一般不会发生低血糖反应胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂和二肽基肽酶 (DPP-4)抑制剂 GLP-1: 肠促激素,具有以葡萄糖依赖方式作用于 胰岛细胞,促进胰岛素基因的转录,增加胰岛素合成和分泌;刺激细胞的增殖和分泌,抑制细胞凋亡, 增加细胞数量;抑制胰高血糖的分泌;抑制食欲与摄食;延缓胃排空等。 GLP-1在体内可迅速被DPP-4
9、降解而失去活性。第三节 其他新型降血糖药 GLP-1 受体激动剂 艾塞那肽(依克那肽)和利拉鲁肽,均需皮下注射通过激动 GLP-1受体而发挥降低血糖的作用, 以葡萄糖浓度依赖 的方式增强胰岛素分泌、可恢复2型糖尿病患者的胰胰岛素第一时相分泌,抑制胰高血糖素分泌,并能延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑 制来减少进食量。 可有效降低血糖,并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和 体重的作用。 可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。常见副作用为胃肠道症状(如恶心、呕吐)等。单独使用 不明 显增加低血糖发生的风险。 DPP-4 抑制剂 西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀 (可口服给药)抑制 DPP-4而减少 GLP-1在体内的失活,使内源性 GLP-1的水平升高。静注、皮下