临床科研设计的原则

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1、第三讲 临床科研设计的 原则 1 1主要内容实例 临床科学研究及其特点 临床科研的主要研究内容 设置对照 随机化和组间均衡 盲法观察2第一节 实例短疗程针灸治疗中度持续性哮喘无 作用(Shapira M Y，Chest 2002)3Shapira设计了一项随机安慰剂对照盲 法试验。 将仅使用2受体激动剂的23例中度持 续性哮喘患者, 随机分成2组：试验(真 针炙)组和对照(假针炙)组。 研究为交叉试验, 实施盲法。针灸由有经验具专业执照的针灸治疗师 操作,每组均进行4次针灸治疗。 第一节 实例4第一节 实例穴位按中医理论和每个患者个体状况确定。 进针的角度和深度根据不同穴位的要求。每 次每个穴

2、位必须“得气”。 安慰剂组则选背、肩和四肢的非治疗穴位, 10至30持针,直接进入皮下组织。两组每 针持续20至30分钟,其间捻针1至2次。5第一节 实例观察指标为FEV1(一秒用力呼气容积)， 乙酰甲胆碱气道反应性激发试验（methacholine challenge，以PC20表示）， PF (呼气峰值流量)和患者自己的每日服药与检查记录。结果20名患者完成试验(表3-1 )。 6表3-1 两组组中度持续续性哮喘患者治疗疗前后FEV1、PC20和PF之差异试验组对照组PPFEV1治疗前73 4%1.070 3%0.98治疗后73 3%70 3%PC20 (mg/ml)治疗前0.92 0.4

3、20.711.47 0.830.59治疗后1.16 0.511.11 0.79PF治疗前1.6 3.1%0.053.6 2.8%0.05治疗后1.8 2.3%2.8 3.4%第一节 实例7第二节 临床科学研究及其特 点一、临床科学研究的一般特点8(一) 患者依从性突出患者依从性，在临床科研中称临床依从性 (clinical compliance)， 指患者(或研究 对象)执行医嘱(或研究措施)的程度。患者的 依从性和研究计划能否完全执行、研究结果是 否真实可靠密切相关。因此，在设计时，首先必须制订有效措施，提 高患者依从性。同时，建立一些方法测定依从 性高低，以估计其对结果真实性影响的程度。

4、9(二) 非处理因素多非处理因素或非研究因素：设计一项研究时 ，在众多的被研究因素中主要选择一个或多 个作为处理因素 (或称研究因素)，其他未 被研究的、而与研究因素同时存在并可能互 相作用、且能对研究结果产生影响的许多因 素称为非处理因素 (或称非研究因素)。人类疾病发生、发展与转归，不仅受自然因 素的作用，并受社会因素的影响，且后者的 重要性甚于前者。因此，在临床研究中，除 研究因素以外的非研究因素非常多且极复杂 。10所以， 对于所有非研究因素，必须在设计时 考虑周全，并在方案中提出针对性的措施， 以尽可能地控制其影响。如采取分层随机分 组或进行配比，使非处理因素在试验组与对 照组基本均

5、衡；订出明确的诊断标准、纳入 标准、排除标准，使进入的研究对象既符合 研究目的，又比较均一；确定统一的治疗方 案、观察指标与方法，并实施盲法，使两组 除研究因素外得到同样的处理与观察，以取 得较为真实的结果。 (二) 非处理因素多11(三) 大量“软”指标患者作为观察指标的症状、言语和行为， 难以客观定量地加以检测，如疼痛、麻木 、头晕、恶心和咳嗽；焦虑、激惹、违拗 、缄默和妄想等症状与行为，故称之“软” 指标。设计时，首先应尽量将这些“软”指标划分 为不同的等级，使之半定量化。其次，将“软”指标等级化时应考虑其可行 性。 12(四) 伦理道德要求高1研究领域的选择和研究成果的推广，应从患者群

6、体最高利益出发。应严格遵守有关临床试验的要求， 应全面考虑临床试验的初步结论：某种新疗法或预防措施在动物实验的基础上，若未经小范围的人群试验，不能在人群中应用，或虽经初步人群试验， 但对其不良反应尚未进行深入考核，也不能在人群中推广。 13应勇于善于进行新疗法的探索：若某种疾病，尤其 是致死性疾病，虽然原有的疗法有或可能有一定 的效果，但不探索、不试验效果更好的新疗法， 显然不是真正的人道主义。 2. 临床科研设计中, 应有“知情后同意”；被研究的 药物或疗法应确实是未被验证过，而且试验期间 一旦证明有效或无效，即应中止试验； 应规定在 试验过程中，患者病情有变化、不允许再继续进 行试验时，应

7、毫不犹豫地更改原计划，抢救患者 。 (四) 伦理道德要求高14二、临床科研设计的指导思想临床科学研究欲取得成绩，需具三性 ：科学性、创新性和可行性。 此三 性中的核心是科学性。科学性在临床科研及其设计中的具体 反映，即为四性：代表性、真实性、 可比性和显著性。15(一)代表性（representativeness）代表性为科学性之基础。欲保证研究之代 表性，主要应重视研究对象选择的科学性 。 1研究对象人群的层次种类 靶人群（target population）：研究目标由 其中产生且欲将研究结果外推至的人群。 源人群（the study base population ）： 研究样本在其中抽

8、样且具明确范围的人群。 16样本（sample ）（人群）：为选取研究对象而从源人群中抽取的样本人群。 研究对象（study subjects）：指样本人群中符合纳入和排除标准的合格对象。 (一)代表性（ representativeness）172设计中增强研究代表性的方法为增强研究结果的代表性，设计应特别注意：4层研究对象人群中，若下一层愈能代表上一层，则整个研究的代表性愈好。故应结合可行性，尽可能采用代表性强的方法。 (一)代表性（ representativeness）18(二) 真实性(validity)真实性，指反映客观事物的正确程度。真实性为科 学性之核心。收集的材料不真实，研究

9、的科学性则不强；观察 的数据不真实，研究的科学性也不强；使用的方 法不当，则产生的结果不真实，研究的科学性必 然不强。 欲确保研究的真实性，科研设计应特别关注资料 收集和研究方法。在设计中，应采取一切措施防 止和控制三大偏倚：选择、信息和混杂偏倚。 19(三) 可比性(comparability)可比性为科学性之表现。 两事物之间有比较才能鉴别，此为各种科 学研究的基本方法。而欲对两事物进行比 较，其前提即两者之间可比。 故研究对象各组之间、各组收集的数据之 间、同一观察（效应）指标不同检测方法 所获数据之间、同一研究方法所测数据之 间、同一研究方法各观察者之间、整个研 究过程不同阶段所获数据

10、之间以及多中心 研究各中心所获数据之间等等，均应可比 。可见，可比性覆盖研究的各方面，贯穿 于全过程。若上述数据之间不可比，即可 能引入了某种偏倚。 20(四) 显著性(significance)显著性为科学性之条件。未做统计学显著性检验的研究结论，无法体现研究之科学性。几乎所有临床科研的研究对象为取自总体的一个样本。因此，均存在抽样误差，必须对结果进行统计学显著性检验和评价抽样误差的大小。211显著性检验亦称假设检验(hypothesis testing或test of hypothesis），先应建立零假设(null hypothesis)和备择假设(alternative hypothe

11、sis)。若p（取=0.05或=0.01），则按所 取水准不显著，接受零假设，即研究样本 的研究对象和被研究因素之间的联系可能 是由抽样误差所致；若p， 则拒绝零假 设，接受备择假设，即研究样本的研究对 象和被研究因素之间的联系很可能客观存 在。(四) 显著性(significance)222样本量估计估计样本量，应先确定3类参数。由上可见 ，统计学显著性检验时，需设定检验水准 ，除外，尚有和把握度。：此称I型(第一类)错误概率，即研究对 象和被研究因素之间无客观联系，却错判 为存在客观联系，故又称假阳性率。 (四) 显著性(significance)23把握度(power)：又称功效或效能。

12、指发现研究对 象和被研究因素之间存在客观联系的概率。若将 其定为0.90，按此估计的样本量所进行的研究， 有90%的把握能发现两者之间的联系。把握度=1-。为型(第二类)错误概率，即研 究对象和被研究因素之间存在客观联系而研究却 判为无此联系的概率，故又称假阴性率。若把握 度定为0.9，则为0.1；将定为0.2，把握度 为0.8，所需的样本量较少。 (四) 显著性(significance)24被研究因素或研究结局的发生率：被研究因素或研 究结局在两组的发生率，应是需通过研究才能检 测。但在设计时，必须先进行估计，才能计算样 本量。被研究因素或研究结局发生率的名称，因研究类 型而异。临床试验常

13、为治疗措施的治愈率或有效 率。 通常，两组间研究因素或结局发生率的差值愈大 ，所需的样本量愈小；差值愈小，样本量愈大。(四) 显著性(significance)253估计样本量的方法样本量估计的方法有三种：查表法、公式法与累积法 。查表法与公式法，按上述设定的3类参数，查找各类 研究样本含量的表格或代入相应的公式，求得所需样 本量。累积法，是在研究因素或研究结局发生率确无法估算 时，可按经验先收集一定数量的样本开始研究，中期 检查时视结果再扩大数量。按经验，样本量先以100 开始，即临床试验的两组总计100例；诊断试验病例 组与对照组共100例；病例对照研究则病例组与对照 组各100名。队列研

14、究，而应该根据研究目的与具体 的情况来推测一个合理的数目。(四) 显著性(significance)26第三节 临床科研的主要研究 内容27研究对象的选择，设计时应注意代表性、选择标 准、依从性和医德以及样本量等。在此，主要论述研究对象的选择标准。选择标准：应采用国际公认的标准；若无，应选 择最近全国性学术会议确定的标准。若无此权威 性标准，则需查阅有关文献，并请有关专家集体 讨论，再征求权威人士的意见，如此反复多次后 ，制定一套试用标准，再经预试验考核修改并评 价其效度和信度。否则，标准不合适，可产生选 择偏倚与错误分类偏倚。一、对象选择281临床试验 研究对象的选择，应有确切具体 的诊断标

15、准、纳入标准与排除标准。诊断标准 是针对被研究疾病而言，但并非所有符合诊断 标准的患者均能作为研究对象，还应根据研究 目的与患者能否接受治疗等制定纳入标准与排 除标准。一、对象选择292诊断试验 应选择高度怀疑患被研究疾病、 需使用待评价诊断方法进行诊断的患者作为研 究对象。选择时还应注意代表性，应包括各种 临床类型(轻、中、重型)的患者。不应将健康个体纳入研究而作为对照组研究 对象。 诊断试验研究对象的分配，是非随机的。 一、对象选择303病例对照研究 选择研究对象，除有明 确的标准外，应注意：是否有暴露的可 能性，如研究避孕环与宫外孕的关系时， 不应选择子宫已切除的人作为研究对象。 选择新

16、发生的病例作为病例组成员，以 减少回忆偏倚与选择偏倚。一、对象选择314队列研究 选择的研究对象，除按研究目的 所规定的标准外，应注意：便于随访且不易 失访；属于所研究疾病或事件高发的人群， 因为此类人群易于达到所需例数，用较短的时 间、较少的人力物力即能奏效；有比较完整 的医疗卫生记录，便于查询；进入研究时， 研究对象无所研究的疾病或事件。一、对象选择32二、研究因素的确定对于研究因素的设计，其原则为：衡量的标准 应明确具体，研究因素与研究对象接触、暴露 的方式及其剂量等等应制订细致、全面、可行 的规定 临床研究类型不同，其研究因素性质亦各异。 临床试验的研究因素是药物、手术及其他治疗 措施；诊断试验的研究因素为诊断方法；病例 对照研究与队列研究的研究因素通常为各类致 病因素或预后因素或治疗的影响因素331临床试验 设计应详细写明药物或其他治疗