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1、12ALK阳性NSCLC脑转脑转 移的治疗疗策略杨镇洲第三军医大学 重庆2016.01.21 重庆第三附属医院 肿瘤专科医院 3内 容 背景 初治时脑转时脑转 移的治疗疗 治疗过疗过 程中发发生脑转脑转 移的治疗疗 治疗疗策略4血脑屏障 抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血脑屏障耐药机制： 1、内皮细胞P糖蛋白等 MDR基因高表达，增加药 物排除 2、内皮细胞排列紧密，药 物无法通过98%的小分子药 物无法有效通过血 脑屏障理论上100%的大 分子药物无法通过 血脑屏障，但WM. Pardrigde. NeuroRx, 20055靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替
2、尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.00261. Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted Oncology. 2014 ； 3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.克唑替尼 IC50值： 240 nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549 (KRAS G12S) H3255 (EGFR L85
3、8R) HCC827 (EGFR delE746_A750) H3122 (EML4-ALK E13A20)克唑替尼 (M)细胞存活率 (%)6Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 9097ALK阳性NSCLC易发发生脑转脑转 移7内 容 背景 初治时脑转时脑转 移的治疗疗 治疗过疗过 程中发发生脑转脑转 移的治疗疗 治疗疗策略8ALK阳性NSCLC克唑唑替尼治疗疗前 存在脑转脑转 移9MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007： 克唑唑替尼用于晚期ALK重排非小细细胞肺癌 脑转脑转 移患者的临临床经验经验目的：回顾性研究PRO
4、FILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终终点：1. 治疗12周颅内和全身DCR2. 无疾病进展生存期（PFS）1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533); 2. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:23852394.10PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中 888例可评评估患者基线线特征临床特征未治疗脑转移 （n=109)曾治疗脑转移 （n=166)无脑转移 （n=613)中位年龄，年龄（范围 ）48(22-77)4
5、8(19-81)54(24-83)性别，n(%)男性46(42)73(44)264(43)种族，n(%)亚洲人76(70)90(54)231(38)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸烟史，n(%)从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾经吸烟32(29)53(32)184(30)现在吸烟7(6)6(4)21(3)组织学，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存质量评分 n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病进展，n(%)局部
6、进展6(6)8(5)49(8)转移103(94)158(95)564(92)脑转移部位分类， n(%)目标病灶9(8)9(5)NA目标和非目标病灶13(12)9(5)NA非目标病灶87(80)148(89)NAECOG PS, Eastern Cooperative Oncolog Group performance status; NA, not applicable11克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的 抗肿瘤活性未治疗脑转移 （n=109)n 结果曾治疗脑转移 （n=166)n 结果无脑转移 （n=613)n 结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)166
7、62(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身
8、5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)1213克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天两次治疗6周后该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并 维持54周直至数据终止（courtesy of J-Y Han, National Cancer Center, Goyang, South Korea） 14PROFILE 1014研究设计主要
9、入组标准 FISH法测定ALK阳性a 局部晚期，复发或转移 性非鳞NSCLC 无既往系统性治疗的晚 期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治疗稳定的脑转移患 者可入组N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药 (N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期 (N=171)研究终点主要终点 PFS (RECIST v1.1, IRR 审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告 (EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)随 机 分 组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心
10、实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无）cIRR审核b研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677715整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效 PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test (ITT po
11、pulation: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstratified); dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 test克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率 16整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效 -PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test
12、(ITT population: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstratified); dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 testHR0.450.40.51 (95% CI)(0.350.60)(0.230.69)(0.380.69) Pc0.0010.0010.001克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/ 无脑转移人群的疾病进展风险 17整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效 PFS NR, not reach
13、ed; atime from randomization to first documentation of intracranial tumor progression by IRR; btwo-sided log-rank testCriz (n=39)Chemo (n=40)Events, n (%)9 (23)12 (30)Median, mo15.712.5HR (95% CI)0.45 (0.191.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526 159 77 31 030201 00 00 0132 131Time (months)93 9256 3233
14、 112037 11 00 0Probability of no progression (%)Crizotinib Chemotherapy No. at risk39 400100806040200 Time (months)Crizotinib Chemotherapy No. at risk5101525353020Probability of no progression (%)0100806040200Criz (n=132)Chemo (n=131) Events, n (%)16 (12)14 (11)Median, moNRNR HR (95% CI)0.69 (0.331.
15、45) Pb0.32318结论 克唑唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转脑转 移患者的标标准治疗疗 克唑唑替尼治疗疗ALK（+）NSCLC脑转脑转 移为为什么有效？19内 容 背景 初治时脑转时脑转 移的治疗疗 治疗过疗过 程中发发生脑转脑转 移的治疗疗 治疗疗策略20ALK阳性NSCLC克唑唑替尼治疗疗后 出现脑转现脑转 移21 回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者 21例患者中，7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展 其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新
16、使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.22脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.患者首次 疗效首次 PFS (月)首次 PD部位CNS 失败类型CNS转移 的治疗第二次 PFS (月)第二次 PD部位第三次 治疗的PFS (月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2 (正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9C
