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1、抗癫癎药物的安全性前前 言言 癫癫癎是一种迁延日久慢性疾病，需要长长期不间间 断地用AEDs治疗疗 AEDs的抗癎作用通常是通过过干预预某些病理性机 制而实现实现 的。与此同时时，正常生理功能亦受到 不同程度的影响。因此，所有AEDs均具有安全 性的问题问题 。 Matheson（1985）：AEDs的选择选择 在很多情况 下应应依据其不良反应应来决定药物的安全性是影响保留率的重要因素药物的安全性是影响保留率的重要因素安全性保留率药物不良反应的定义药物不良反应的定义药物不良反应(Adverse Drug Reactions ,ADRs)是指在常规用量治疗的情况下，由于药物 或药物相互作用而发生
2、意外的、与防治目的无关 的不利或有害反应。包括药物的副作用，毒性作 用；患者的过敏反应、继发反应及特异性遗传素 质等。药物不良反应的评定药物不良反应的评定一、非正规评定：凭医生个人经验判断二、正规评定：评价依据下面五方面内容： 1.用药与不良反应的出现有合理的时间关系 2.反应符合该药已知的不良反应类别. 3.停药或减量后，反应消失或减轻 4.再次使用可疑药品后再次出现同样不良反应 5.该不良反应不能用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释关联性评价标准： 1肯定有关：符合上述15条。 2很可能有关：符合上述14条。 3可能有关：符合上述13条。 4可能无关：不符合上述任何一条。
3、 5待评价：符合上述1和3，但既往没有任何文献或资料依据。 6无法评价：报表项目不全，无法做出判断。 引发不良反应的影响因素引发不良反应的影响因素一、药物因素：1、受体作用特点：多受体作用；2、剂量效果曲线陡；治疗窗窄；3、药物相互作用明显4、药物在体内影响重要机能，影响重要生命过程二、患者因素：1、年龄：内环境稳定机制薄弱；多种药物相互作用大，功能代偿能力 差等2、性别：不同性别，不良反应存在差异3、遗传背景： HLA-B*1502基因（与卡马西平皮疹相关）三、医生因素：用药经验不足，高剂量起始，快速加量，合并用药等 四、药物作用机制不良反应的危害不良反应的危害 所有AEDs都可能产生不良反
4、应，其严重程度因不同个 体而异。新型抗癫痫药物的不良反应较传统抗癫痫药 物较少 AEDs的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。 大部分不良反应是轻微的,有些会影响患者生活质量也 有少数甚至会危及生命AEDsAEDs的的最常见的不良反应最常见的不良反应 对中枢神经系统的影响镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害、行 为障碍等 对全身多系统的影响血液系统、消化系统、电解质、代谢、体重改变、生 育问题、骨骼健康等 特异体质反应主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害抗癫癎药的作用机制抗癫癎药的作用机制AEDSPBPHTCBZVPABZDESMVGBTGBTPMFBMLTGGABA+-+-+
5、 +EAA-+-+-Na+-+-+Ca2+-+-+-+-+传统抗癫痫药物的不良反应传统抗癫痫药物的不良反应新型抗癫痫药物的不良反应新型抗癫痫药物的不良反应镇静AEDs常见CNS不良反应 镇静是AEDs常见不良反应。传统药物如丙戊 酸和卡马西平可能引起轻度镇静。 在新型抗癫痫药物中，托吡酯和左乙拉西坦的 镇静不良反应发生率较高，也是其停药的主要 原因之一。Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304. Swann AC. J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 14):16-21.托吡酯、左乙拉西坦因镇静停药率较高，是最主要的托吡酯、左乙
6、拉西坦因镇静停药率较高，是最主要的 停药原因之一停药原因之一Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479 例接受抗癫癎新药治疗 2年或2年内停药的癫 癎患者（80%为部分性 发作）入组研究。n结果显示，镇静是引 起停药的常见原因，其 中托吡酯组因镇静停药 率最高，为15%，左乙 拉西坦组12%，唑尼沙 胺组9%，而拉莫三嗪组 最低（3%)VPAVPA会导致精神运动性迟滞会导致精神运动性迟滞A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2001e，癫癎患者；nv，志愿者。nAldenkamp回顾分析了
7、 多项传统AEDs关于认知 不良反应的研究。n结果显示，PB、PHT、 CBZ、VPA等传统AEDs均 有认知副作用，其中PB 最为严重，PHT可能较 CBZ、VPA严重；VPA会导 致轻度精神运动性迟缓 。宫内暴露于丙戊酸钠的儿童宫内暴露于丙戊酸钠的儿童IQIQ明显下降明显下降托吡酯影响认知功能托吡酯影响认知功能托吡酯对认知功能影响已引起重视对认知影响与给药剂量、加量期过快有关试验显示主要对如下认知方面产生负面影响：语言流畅性（Verbal Fluency）持久的注意力（Sustained Concentration）视觉运动处理速度（Visual Motor Processing Spee
8、d）S.Lee et al. epilepsia, vol.44,No. 3, 2003健康志愿者研究证实：利必通不损害患者的认知功能健康志愿者研究证实：利必通不损害患者的认知功能药物作者入选患者研究方法结果 单药 治疗 新诊 断癫 癎患 者LTG VS CBZBrodie MJ 等新诊断的癫癎患者（ N=168）患者分别接受LTG和卡马西平（ CBZ）单药治疗。48周后分别 进行认知行为功能测定lLTG组在语义处理、语言学习和注 意力方面，明显优于CBZ组添加 治疗 癫癎 患者LTG Smith等部分性发作，入组前3 月每周发作1次，原 用药2种或单用VPA6周清洗期+18周治疗期l患者认知
9、功能明显改善Aldenkamp 等基线药物：CBZ加用LTG200mgl任何认知功能的测试均无明显减退TPMMeador 等N=155l缓慢加量:50mg起始,每周加 50mg,加量期8周 l快速加量:100m起始,每周增加 100mg和200mgl比较TPM缓慢加量与快速加量的认 知影响。加量较慢的患者有1/3以上 出现TPM相关的认知损害。 Aldenkamp 等原用CBZ的患者加用 TPM和VPA(N=59)TPM25mg起始,每周加25mg,平 均目标剂量250mgl缓慢加量、目标剂量相对较低和较 长的治疗期（达到终末剂量后8周） 以使患者逐步适应TPM治疗。 l尽管如此，在加量期和研
10、究结束时 仍出现了语言记忆功能的认知损害Burton等服用TPM3月以上（ N=10）每周进行注意力测定l4例表现出TPM剂量与每周检测的 注意力得分下降明显相关，剂量越高 ，注意力集中越差癫癎患者的研究证实：与癫癎患者的研究证实：与CBZ,TPMCBZ,TPM相比，相比，LTGLTG对认知损害小对认知损害小AEDsAEDs所致行为障碍所致行为障碍 行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严重 影响患者生活质量。 行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。 引起行为障碍的危险因素主要包括较快的剂量递增速度既往精神病史White JR, et al. Neurology 2003;61:1218-12
11、21. Weintraub D, et al. Epilepsy 10:105110. Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.左乙拉西坦因行为障碍停药率最高左乙拉西坦因行为障碍停药率最高Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479 例接受抗癫癎新药治疗 2年或2年内停药的癫 癎患者（80%为部分性 ）入组研究。n结果显示，左乙拉西 坦组因行为障碍所致停 药率最高（19%），显 著高于其他药物。n拉莫三嗪较少因行为 障碍停药（3%）。小结 几乎所有AEDs都可以出现头痛、头晕等轻微的 中枢神经系
12、统不良反应 需要引起注意的是导致停药的中枢神经系统不 良反应LEV较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与 药物剂量增加速度TPM、LEV、ZNS较易因镇静引起停药传统AEDs和新型TPM较易引起认知水平下降，尤其 是TPM其认知下降是主要的停药原因代谢与内分泌n AEDs对电解质的影响CBZ/OXC 、VPA 低钠血症n AEDs对体重的影响VPA 体重增加TPM 体重下降n AEDs对胰岛素，雄激素水平的影响VPA 影响胰岛素和雄激素水平进一步可以发展成PCOS低钠血症与AEDs 低钠血症（血清钠134mmol/L）是临床最常 见的电解质紊乱。 部分AEDs较易引起低钠血症，大多症状轻微。
13、 临床治疗时需注意监测血清钠电解质水平。传统AEDs：CBZ、VPA新型AEDs：OXCLiamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153. Tebb Z, et al. Southern Medical Journal 2006;99(4):375-379.AEDs引发低钠血症的发病机制 CBZ所致低钠血症基于不同人群的发病率在4.8%-41.5%。 其发病机理包括：促进神经垂体分泌ADH（中枢性）增加肾脏对血清ADH的敏感性，增强ADH的作用改变渗透压，降低ADH分泌阈值。 OXC是CBZ的酮衍生物，其低钠血症发生率高于CBZ。 VPA可能通过引
14、起抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）导 致低钠血症。Liamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.传统AEDs中，CBZ最易引发低钠血症n一项临床研究，674例接受 传统AEDs治疗癫癎患者，其 中113例接受CBZ单药治疗， 460例接受CBZ联合其它 AEDs治疗，101例接受其它 AEDs治疗。n结果显示，CBZ单药组低 钠血症发生率为1.8%（2例 ），CBZ联合用药组5.7%（ 26例），而其它AEDs组无1 例低钠血症发生。n所有低钠血症患者均为轻 度，无明显症状和体征。* 低钠血症标准：135mmol/LKalff R, et
15、 al. Epikpsicr I984;25( 3 ):390- 397. 年龄较大患者更易发生低钠血症（研究同前页）n研究结果显示，年龄较 大患者发生低钠血症可 能较大，在25岁以下患 者中无一例低钠血症发 生。新型AEDs中，OXC较易发生低钠血症Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479 例接受新型AEDs治疗 2年或2年内停药的癫 癎患者（80%为部分性 发作）入组研究。n结果显示，OXC因低 钠血症所致停药率为 3%（3/97），而LTG与 其它药物均无1例低钠 血症发生（0%)Pylvanen.V et al. Epil
16、epsia 43(5):514517, 2002VPA对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响一项临床研究，81例（男性46例，女性35例）接受VPA单药治疗的癫癎患者，51例 （男性24例，女性27例）健康志愿者作为对照组。研究检测并评估BMI、WHR(腰臀 比)、血清胰岛素、瘦素等指标。结果显示，血清胰岛素在女性VPA治疗组显著高于 女性对照组，在肥胖人群显著高于非肥胖人群。男性人群结果亦相似。研究表明， 抗癫癎药物VPA会导致高胰岛素血症，引起胰岛素抵抗，这可能是VPA致体重增加 的原因之一。VPAVPA更易引起多囊卵巢综合症（更易引起多囊卵巢综合症（PCOSPCOS）n一项研究，65例成年女性 癫癎患者，其中22例接受 VPA单药治疗，43例接受 CBZ单药治疗，对照组为43 例健康成年女性。n结果显示，VPA组PCOS/雌 激素过多症发生率为64%（
