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1、药物毒理学毒物代谢动力学1第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物2被动转运 (passive transport) 特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低不消耗能量不消耗能量不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜3体液pH对毒物被动转运的影响pKapKa：弱酸或弱弱酸或弱 碱类毒物在碱类毒物在50%50% 解离时的溶液的解离时的溶液的 pH pH 值。值。Ka = H+ A HA p
2、Ka = pH - log A HA A HA 10pH-pKa =酸性 碱性pKa-pH4膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性毒物 pKa=5.4分子型 离子型 毒物总量（分子型+离子型） 血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液 pH=1.4pH=1.4 HAHA1 1 A A- - 100 100 101101 HAHA1 1 A A- - 0.0001 0.0001 1.00011.00015主动转运 (active transport) 特点：特点：逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（
3、例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散 (facilited diffusion) 特点：特点：不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 6特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）7主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积与厚度膜面积与厚度毒物的浓度差毒物的浓度差局部血流量局部血流量8（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因
4、素：1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pHpH 6. 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用） 一、吸收（absorptionabsorption ） 9胃 肠 道血 液（二） 经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约2000km鼻 咽支 气 管肺泡毒物10（三） 经皮肤吸收成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸
5、收的途径1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物 ）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收 影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）11毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称 为分布。 二、分布 distribution（一）分布容积 distribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之 比，Vd非体内生理空间，因此 也叫表观分布容积 (Apparent volume of distribution) A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度12药物（毒物）在人体内的分
6、布情况区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液 55 38 26组织结合 - - 025131. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）14unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg + 5mg unboundsignificantnegligible
7、15与血浆蛋白结合率比较高的药物 95% boundThyroxine 甲状腺素 Warfarin 华华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠钠162. 药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物 有机酸肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白金属 离子173. 药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4. 药物在
8、骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物18（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障 Placental barriers19药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径三、生物转化 Biotransformation1. 药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑 等202.药物在体内转化的两个步骤：I相反应 II相反应药物 代谢物 结合物（氧化、水解、还原等） （结合）n药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物21n专一性酶 如ChE, MAO等n非专一性酶（细胞色素 P
9、450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:n专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3. 生物转化酶的特点及种类：22CYP2D6家族亚家族酶1 1）细胞色素）细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP450是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。23Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2- HFe2+-O2 DDDDFe2+ Fe3+ Fe3+ DHHHH
10、O2 e e 2H+ H2O(1)(2)(3)(4) D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）24药物（毒物）RH在细胞色素细胞色素 P450 P450药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应进行如下反应RH +O2 ROH +H2ONADPH + H+ NADP+25常见的肝药酶诱导剂nPhenytoin 苯妥英nPhenobarbitone 苯巴比妥nCarbamazepine 卡马西平nRifampicin 利福平nGriseofulvin 灰黄霉素nChronic alcohol intake 长期饮酒nSmoking 吸烟26 Chloramphenicol 氯霉素
11、Sodium valproate 丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松 Isoniazid 异烟肼 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂27四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁281.经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物（分子 量小于6000的化合物）可被肾小球滤 过肾小管分泌： 主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间 有竞争性肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管 再吸收（与药物本身的
12、pKa、血和尿 的pH有关）29n尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中 毒时用碳酸氢钠解救）n意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药 物中毒的解毒或增强疗效。2. 2. 经其它途径排泄经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环30肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被 再吸收的过程。31经肺排泄经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重 金属可排泄到头发中。32
