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1、低分子肝素的临床应用低分子肝素的临床应用 医院心内科医院心内科肝素类药物的特点肝素类药物的特点 一、肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和 糖氨多糖链的降解处理变成分子量 5-30kDa ，含 17-100 个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是 戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于 和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴 露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子 IIa （凝血酶）、 IXa、Xa、XIa 和 XIIa 等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子
2、 IIa 的灭活有赖于肝素 - 抗凝 血酶 - 因子 IIa 三联复合物的形成，这需要糖 单位的数目达到 18 个或者以上，少于 18 个 糖单位不能灭活因子 IIa 。因子 Xa 的灭活无 需形成三联复合物，少于 18 个糖单位的肝 素仍可使因子 Xa 灭活。肝素分子多数在 18 个糖单位以上，对于因子 IIa 和 Xa 的灭活比 例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的 分子小于 18 个糖单位，不能灭活因子 IIa ， 但仍能灭活因子 Xa ，因此，低分子肝素灭 活因子 Xa 和因子 IIa 的比例为 2-4/1 。 二、普通肝素的缺点二、普通肝素的缺点 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清
3、 除的复杂性以及多种生理功能的存在，使 得肝素的作用具有明显的不一致性和不可 预测性。肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基 质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与 多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结 合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降 ；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在 不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性 期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发 生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非 常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一 个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显 不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有 效的抗栓水
4、平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个 原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白 对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱 和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延 长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂 量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预 测。肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的 血小板第 4 因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa 不 起作用。肝素可和 vWF 因子结合抑制 vWF 因子 诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血 小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出 血的主要原因。另
5、一方面，肝素可使血小板聚集、 破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出 血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其 作用不依赖于抗凝血酶。 肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维 蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停 用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶 造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要 原因。 普通肝素应用需要病人住院和卧床，需 要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用 自然不菲。 多数情况下肝素的应用需要连续静脉注 射，定期监测 APTT 调节肝素的剂量。如 果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如 果监测不及时，就不能及时发现 APTT 过 高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂
6、 量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如 果由于采血、标本存放和运输、检测过程等 因素导致测定结果误差，风险就更大了 。三、低分子肝素的优点三、低分子肝素的优点 低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产 物，平均分子量是肝素的 1/2 到 1/3 （表 1）， 分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分 子量减小，低分子肝素不容易被细胞外基质、血 浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注 射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素 的 2-4 倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。另外， 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低 分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝 活性（抗因子 Xa 活性）
7、。 表 1 肝素和低分子肝素的比较 肝 素 低分子肝素 平均分子量 12,000-15,000 4,000-6,500 平均糖单位数 40-50 13-22 血浆半衰期 30-150min, 剂量依赖性 110-180min, 非剂量依赖性 抗 - a：抗 - a 1：1 2：1 至 4：1 灭活血小板表面的因子 a 弱 强 血小板第 4 因子抑制 是 否 抑制富血小板血浆中凝血酶的产生 + + + + + + 蛋白结合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn注 HRGP, 富组氨酸糖蛋白； Fn, 纤维连接蛋白； Vn, 玻联蛋白； PF4, 血小板第 4 因子； vWF, Vo
8、n Willebrand 因子 肝 素 低分子肝素与内皮细胞结合 是 否 ( 弱 ) 剂量依赖性清除 是 否 低剂量下的生物利用度 差 好 抑制血小板功能 + + + + + + 肝素辅因子 强 弱 组织因子途径抑制物 强 弱 出血合并症 较多 少 抗凝监测 常需要 无必要 增加血管通透性 是 否 骨质疏松 + + 肝素诱发的血小板减少症 + + 低分子肝素抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制 凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作 用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有 部分分子大于 18 个糖单位 ( 分子量5400) ， 抗因子 IIa 仍为其主要抗凝机制。低分子肝素对已经与血小板结合的因
9、子 Xa 仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小 板第 4 因子灭活，这样，在富含血小板的环 境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分 子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影 响血小板功能而致的出血合并症的发生，血 小板减少症罕见。 低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需 实验室监测，效果是肯定的，安全性也有保 证。由于皮下注射应用方便，无需监测，低 分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长 期用药也变得方便、可行。药品经济学分析 显示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便 宜。 低分子肝素的应用不需要复杂的条件， 基层单位甚至偏远农村都可以使用，低分子 肝素也能使这些地区的有适应症的患者获益 。由于生产工艺
10、的不同和标准的细微差别 ，不同厂家的低分子肝素在平均分子量、分 子大小分布，以及相应的剂量、效果甚至副 作用方面不尽相同，因此，在评价其疗效时 应考虑到不同制剂的差异（表 2）。表 2 三种常用低分子肝素 低分子肝素 商品名 抗 Xa/IIa 平均分子量 分子量范围 血浆半衰期 Dalteparin 法安明 2.0：1 5 000 2 000-9 000 119-139 Enoxaparin 可赛 2.7：1 4 500 3 000-8 000 129-180 Nadroparin 速碧林 3.2：1 4 500 2 000-8 000 132-162低分子肝素在临床中的应用低分子肝素在临床中
11、的应用 一、非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征以往阿司匹林和静脉普通肝素是非 ST 段急性 冠状动脉综合征抗栓治疗的基础用药，低分子肝 素与普通肝素比较的多中心随机对照试验（FRIC 、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其荟萃分 析显示，皮下应用的低分子肝素至少与血液监测 的连续静脉普通肝素一样有效，安全性也相当。 由于低分子肝素抗凝活性可以预测，应用方 便，不需要监测，安全性好，花费又少，因此在 非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征病人，低分 子肝素完全可以替代普通肝素。 二、二、ST ST 段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死 迄今在链激酶溶栓无论皮下还是静脉普通肝 素都不能
12、增加溶栓的效果和减少溶栓后的缺血事 件，链激酶溶栓可以不用任何普通肝素。尿激酶 溶栓后使用肝素是否有效尚无可靠证据，皮下肝 素对于预防再闭塞和再梗死可能无效。tPA 及其 第三代溶栓药物常规使用肝素 48 小时， 48 小时 以后根据情况决定是否停用肝素。肝素的用法是 60U/kg （最大 4000U）静推，接着 12U/kg/（最 大 1000U/h），溶栓开始 3 小时后测定 APTT ， 维持 APTT 于 50-70 秒，持续 48 小时。 配合溶栓治疗应用低分子肝素，可能提 高开通的速率和开通的比率，防止再闭塞和 再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性脑 栓塞，防止深静脉血栓形成及肺栓
13、塞。tPA （HART-II 试验）、或者 TNK-PA （ASSENT-3 和 ENTIRE-TIMI 23 试验）溶 栓联合应用低分子肝素（伊诺肝素， Enoxaparin）与普通肝素比较，冠状动脉开 通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝 素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显 减少近期缺血事件（死亡、再梗死和复发性 缺血）。 虽然普通肝素对于链激酶溶栓不能带来 额外的获益，二期临床试验 AMI-SK 显示， 链激酶溶栓加用低分子肝素可以提高开通的 速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率 。伊诺肝素的用法是 30mg 静推，之后立 即皮下注射 1mg/kg ，以后 1mg/kg 每 12
14、 小时 1 次，直至病人出院或者进行血运重 建，应用时间最多 1 周。头 2 次皮下注射 的剂量不超过 100mg 。 三、经皮冠状动脉介入干预三、经皮冠状动脉介入干预 在介入干预（PCI）之前应该常规应用肝素或者低分子肝素， 干预前一般不要停用肝素或者低分子肝素。 有试验表明，术前应用低分子肝素，末 次应用距手术 8h 以上，术中常规应用普通 肝素是安全的（ANGIOFRAX 试验）。 术前应用 LMWH 48h 以上，最后一次 应用在 PCI 术前 8h 以内，术中可不用任何 肝素，国内外的试验证明，这种做法可以 减少出血的风险，而血栓相关的事件并没 有明显增加。 Collet 等的观察显示，介入 干预时抗因子 Xa 活性为 0.98 0.03
