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1、上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital复发转移骨与软组织肉瘤的二线治疗策略上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院 姚 阳姚 阳上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospitalo 骨与软组织肉瘤复发转移特点o 手术完全切除转移灶的时机o 复发转移性骨与软组织肉瘤预后因子o 复发性转移性骨与软组织肉瘤二线化疗方案、时间o 其他姑息性治疗方法的作用？上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital外科医师切除了 可见的病灶，并 安装了假肢但是还是挡 不住肺转移化疗杀死了几乎 所
2、有的肿瘤细胞标准的中式肿瘤治疗1243二线化疗 达到CR上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital外科医师切除了可见的肿瘤，并顺带做了辅助化疗。出现广泛转移后他们怎么办？上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital肿瘤干细胞常规放化疗CSCApotosis and deathcytocinemetastasisLocal replase 决定了化疗的疗效“不规范化”的肿瘤CSC决定了复发转 移及生存时间上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital化 疗 炎症凋亡选择性增殖转移性耐药克隆
3、自分泌旁分泌肿瘤细胞间的信号传导耐药克隆对一线化疗的敏感性？耐药克隆对一线化疗的记忆？沿用一线或改二线？上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital骨与软组织肿瘤转移不等于终末期o 现代的医疗手段能够使近1/3转移患者能局部和全身治疗 达到痊愈；o 约三分之一以上的病人能够通过综合治疗控制病情的发 展，长期带瘤存活多年；o 大约还有三分之一以上患者既往有基础疾病，肿瘤细胞 耐受化、放疗，或治疗不当。部分患者拒绝治疗，病情 不能得到有效控制，发展为终末期。上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital关于骨肉瘤的内科治疗策略
4、（我们面对的可能是耐药肿瘤细胞）上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital骨肉瘤化疗一线方案、药物和剂量o 阿霉素（AMD）、顺铂（DDP）、高剂量甲氨喋呤（ HD-MTX）、异环磷酰胺（IFO）。其中，HD-MTX是联 合化疗中最重要的药物。 o 目前认为MTX高浓度的剂量范围是812 g/m2，儿童 用量高限值12 g/m2。国内治疗目标是使骨肉瘤患者的年生存率达到60%以上， 有报道超过者资料值得推敲 Rosen的T方案 、Jeffe的TIOS方案、德奥骨肉瘤Coss系列方 案、 BACCI的 IOS/OS系列方案、以上各家的改良方案上海市第六人民医
5、院Shanghai Sixth Peoples Hospital关于骨肉瘤的新辅助化疗o 对骨肉瘤化疗开展越早越好。o 肿瘤对化疗的组织学反应是影响长期预后的最重要因素。o 新辅助化疗反应不良者（Huvos III级 ），术后仍需化疗， 理论上可换用其他药物（挽救性化疗）。o 术前化疗的效果在很大程度上取决于所使用的药物和化疗时间 的长短。 局部动脉化疗能增加肿瘤坏死率，但不能改变无瘤生存率。多应用于需要接受保肢手术，和潜在局部复发可能性较高的患者 。新辅助化疗的标准时间和疗程？上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital临床诊治路径上海第六人民医院骨肉瘤上
6、海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital上海六院骨肉瘤一线化疗方案一线药物及剂量:MTX：8-12g/m2DOX：60-90mg/m2DDP：80-100mg/m2IFO： 8-12g/m21. 参考术前疗效评估 、病理类型、肿瘤坏 死率决定术后化疗2. MTX后血药浓度正 常用DDP3. MTX与ADM分开避 免严重的肝毒性上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital项目IOS/OS5（93例 ）优化方案（92例）SGPT（IIIIV）35.2%(131/372 )16.6%(61/368)#恢复时间（天） 12.7
7、8.6*化疗减量及推迟比例 56.2%18.8%术后200天ADM用量 260mg/m2 300 mg/m2 术后200天MTX用量 40g/m2 65g/m2 调整给药顺序后与IOS方案比较1.调整了MTX和ADM的间隔时间，避免了两药肝脏毒性作用的重叠 2.提高了单位时间内使用一线化疗药物的剂量强度和密度BacciBacci方案方案: : IOS/OS5IOS/OS5上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital六院骨肉瘤一线化疗方案优势1.MTX后一周使用ADM是造成严重肝损和延迟化疗的主要因素！2.沿用Rizzoli等方案不能保证化疗药物剂量强度和密度
8、！上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples HospitalMTX化疗血药峰浓度与无进展生存 及总生存的疗效关系报道了国人大样本（532人次）HD-MTX血药峰浓度变化规律，及其不同的血药峰浓度与患者3年生存状况的关系。高血药峰浓度组低血药峰浓度组OS高血药峰浓度组低血药峰浓度组PFS高血药峰浓度(Cmax500mol/L)与低血药峰浓度比较，平均DFS是50和38.4个月 ；平均OS分别是45.2和32.7个月；P值分别为：0.04和0.049。 上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital个体化解救措施意大利的Bacci等认为MTX
9、用药剂量为8g/m2，静脉输入，持续6h,12h 后CF开始解救，监测MTX浓度，如浓度1xl03mol/L追加MTX 2g/m2。个体化解救的意义：有效的血药浓度及其维持时间是MTX疗效的保证上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital病例1：王某某，女性，16岁。2005年12 月无明显诱因下出现间歇性左膝疼痛。 06年1月X线、MRI均提示左胫骨近端骨质 破坏，CT引导下穿刺病理提示软骨母细 胞型骨肉瘤，Ennking分期为IIB期。于 06年1月起接受一线方案新辅助化疗4次 ，复查MRI示病灶缩小，Ennking分期降 为IIA期，符合保肢条件。06
10、年2月行肿 瘤广泛切除+人工关节假体置换手术。术 后病理分型为软骨母细胞型骨肉瘤，肿 瘤坏死率为95%，术后按照高恶性级别且 化疗后肿瘤坏死率90%方案化疗6次， 术后经过规范的康复训练，随访至今无 病生存，肢体行走正常。新辅助化疗B降为A期后保肢上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital病例2：李某，男性，15岁，2004年11月出 现右膝关节肿痛，X片示右股骨下端骨质破 坏，MRI示右股骨下端骨质破坏伴周围软组 织肿块，穿刺病理提示骨肉瘤，Enneking 分期为IIB期。经一线新辅助化疗4次，膝 关节肿胀明显缓解，复查MRI示骨病灶明显 缩小，基本符
11、合保肢条件，家属坚决要求 保肢。2005年2月行肿瘤广泛切除+人工关 节置换术，术后病理示：透明细胞型骨肉 瘤，肿瘤坏死率近100%。术后按照高恶性 级别、新辅助化疗且肿瘤坏死率90%方案 化疗6次，2009年7月随访无病生存。新辅助化疗3次后未达到降期，坏死率达100%，保肢5年余上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital不手术就没有发现年生存的患者上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital复发转移的相关因素与起始治疗参数均无相关性性别、年龄（14岁）、部位血清水平手术方式：保肢、截肢、旋转成形化疗后组织反应各种IR
12、O/OS-N系列方案上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital转移部位及相关治疗上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital5yr-RPEFS与首次EFS持续时间及肺转移灶数目相关与首次复发治疗的医院有关复发后年无事件生存相关因素与化疗无关与肺内外转移无关老外也作广告！上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples HospitalMessage from Authoro 第一次至第五次转移，局限于肺转移占所有转移50%-80%，2年内转移占61.3%（141/230）,肺转移灶大于3个占66.3% （1
13、34/202）o 转移灶多次开胸完全切除可以改善RPEFS及RPOS5yr-RPEFS 27.8 %， 5yr-RPOS 28.7 %o 至第1次复发的时间及肺部转移灶的数目是独立预后因子o 二线手术+化疗阴性结果不排除化疗者均为多发病灶，值得 商榷上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples HospitalQuestion by Uso 转移灶数目和是否能够手术完整切除是肯定的预后因素o 回顾性研究，各治疗组患者的基线特征存在不均衡性，入各 组人数差别较大，首次复发后手术组人数居多其他组少o 本研究数据跨越时间太长（1986年-1998年），治疗方法在 不断改进，可能存在
14、偏倚o 其他治疗方法如放疗、热疗、介入、核素治疗，等方法参与 尚无法评价o 二线手术+化疗与单纯手术相比为阴性结果上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital手术CR2:114/125例(70%)，肺转移手术CR2:93/125例(74.5%)Retrospective Data n=162上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital肺部转移灶大于2个 的肺转移患者，二线化疗 可获益 复发后无病生存时间 是否小于24个月是重要的 预后因素 不能切除者，化疗能 够获益，不支持第一次切 除后辅助化疗 肺转移灶是否位于一 侧或单
15、个病灶；超过个 以上病灶，只要手术切除 不影响预后肺部转移灶亚组分析上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital我们对骨肉瘤肺转移的初步分析Retrospective Data 随访年 (2003-2006，n=71例)上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital转移灶个各占约一半 所有患者均接受二线化疗， 单纯化疗； 化疗刀治疗； 化疗手术16.9%o一线化疗药物：HD-MTX、IFO、ADM、DDPo二线方案：1）含THP联合方案；2）GEM+TXT;上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Ho
16、spital年生存情况分析2年总生存为38.0%,中位生存期20.6个月，12岁(n=10),mOS=17月；20岁(n=26) mOS=31月 1220岁(n=35)，mOS=21月） 12岁与20岁 mOS 比较 （p=0.005）上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital转移灶个(n=36), mOS=30月， 转移灶个(n=35), mOS=14月 两组生存之间（P0.01） 单纯化疗(n=43), mOS=16月 化疗r刀者(n=16), mOS=25月 化疗手术(n=12), 无法统计 化疗 vs 化疗+刀 （p=0.03） ; 化疗 vs 化疗+手术 （p=0.001 ） 刀 vs 手术比较 （p=0.054 ） 年生存情况分析上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hos
